Une évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des doses croissantes d'AMD3100 pour mobiliser les cellules CD34+ chez des volontaires sains

Les cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) sont devenues la source préférée de cellules souches hématopoïétiques pour la transplantation allogénique en raison de la facilité technique de collecte et du temps plus court requis pour la greffe. Traditionnellement, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) a été utilisé pour obtenir la greffe de PBPC. Bien que les régimes utilisant le G-CSF réussissent généralement à collecter un nombre suffisant de PBPC de donneurs sains, 5 à 10 % des sujets mobilisent mal les cellules progénitrices et peuvent nécessiter plusieurs aphérèses à grand volume ou prélèvement de moelle osseuse.

AMD3100 est un composé de bicyclame qui inhibe la liaison du facteur 1 dérivé des cellules stromales (SDF-1) à son récepteur apparenté CXCR4. CXCR4 est présent sur les cellules progénitrices hématopoïétiques CD34+ et son interaction avec SDF-1 joue un rôle central dans le homing des cellules CD34+ dans la moelle osseuse. L'inhibition de l'axe CXCR4-SDF-1 par AMD3100 libère des cellules CD34+ dans la circulation, qui peuvent ensuite être facilement collectées par aphérèse. Récemment, plusieurs rapports ont démontré qu'un grand nombre de cellules progénitrices CD34+ sont rapidement mobilisées chez des volontaires sains après une seule injection sous-cutanée d'AMD3100. La capacité de collecter une grande quantité de PBPC avec une seule injection de ce médicament en fait un agent attrayant pour mobiliser à la fois des donneurs autologues et allogéniques pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Un essai de phase un à doses croissantes d'AMD3100 chez des donneurs sains réalisé en dehors du NHLBI a suggéré que les effets mobilisateurs CD34+ maximaux de cet agent se produisaient à la dose de 240 microgrammes/kg. Il convient de noter qu'aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à la dose la plus élevée de 320 mcg/kg. Dans deux essais en cours au NHLBI, AMD3100 s'est également avéré bien toléré à la dose de 240 mcg/kg, cependant, le rendement des cellules progénitrices CD34+ après une aphérèse de volume correspondant était inférieur à celui des mobilisations de G-CSF recueillies auprès des mêmes volontaires sains . Plus important encore, le nombre de cellules CD34+ collectées après une dose d'AMD3100 a souvent été inférieur à 3 x 10(6) cellules CD34+/kg, la dose minimale précédemment définie de cellules progénitrices nécessaire pour optimiser les résultats de la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. De plus, des données préliminaires d'études sur des primates non humains suggèrent que des doses plus élevées d'AMD3100 pourraient améliorer le rendement des cellules CD34+ dans une collection d'aphérèse.

Sur la base de ces données, il est possible que la variabilité inter-sujets de la mobilisation des cellules CD34+ ait conduit les chercheurs (dans l'étude de phase I précédente) à mettre fin prématurément à l'augmentation de la dose d'AMD3100 en se basant sur la perception que les doses de CD34+ avaient atteint un pic. Nous proposons donc cette étude à doses croissantes, conçue pour évaluer la sécurité et l'activité d'AMD3100 lorsqu'il est administré à des doses croissantes croissantes (dose de 240 microgrammes/kg, dose de 320 microgrammes/kg dose de 400 microgrammes/kg dose de 480 microgrammes/kg). L'activité sera évaluée en mesurant la dose la plus efficace d'AMD3100 pour mobiliser les cellules progénitrices CD34+ dans la circulation chez des donneurs sains. Pour minimiser la variabilité inter-sujets, nous administrerons deux doses différentes d'AMD3100 à chaque sujet, en évaluant le nombre maximal de cellules CD34+ atteint après chaque dose. Des cohortes distinctes de volontaires sains seront évaluées pour chaque augmentation de dose. La demi-vie courte et le lessivage rapide d'AMD3100 permettent cette méthode d'étude.