评估递增剂量的 AMD3100 在健康志愿者中动员 CD34+ 细胞的安全性和有效性

外周血祖细胞 (PBPC) 已成为同种异体移植造血干细胞的首选来源，因为技术易于收集且植入所需时间更短。 传统上，粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 已用于获得 PBPC 移植物。 尽管使用 G-CSF 的方案通常可以成功地从健康供体中收集到足够数量的 PBPC，但 5%-10% 的受试者将无法很好地动员祖细胞，并且可能需要多次大容量单采术或骨髓采集。

AMD3100 是一种双环酰胺化合物，可抑制基质细胞衍生因子-1 (SDF-1) 与其同源受体 CXCR4 的结合。 CXCR4 存在于 CD34+ 造血祖细胞上，它与 SDF-1 的相互作用在骨髓中 CD34+ 细胞的归巢中起着关键作用。 AMD3100 对 CXCR4-SDF-1 轴的抑制将 CD34+ 细胞释放到循环中，然后可以通过单采术轻松收集这些细胞。 最近，几份报告表明，在单次皮下注射 AMD3100 后，大量祖细胞 CD34+ 细胞在健康志愿者中迅速动员起来。 单次注射该药物即可收集大量 PBPC 的能力使其成为动员自体和同种异体供体进行造血干细胞移植的有吸引力的试剂。

在 NHLBI 之外对健康供体进行的 AMD3100 剂量递增第一阶段试验表明，该药物的峰值 CD34+ 动员作用发生在 240 微克/千克剂量时。 值得注意的是，在 320 mcg/kg 的最高剂量水平下未观察到剂量限制性毒性。 在 NHLBI 目前的两项试验中，AMD3100 也被证明在 240 mcg/kg 剂量下具有良好的耐受性，但是，与从相同健康志愿者收集的 G-CSF 动员相比，匹配体积单采后的祖细胞 CD34+ 细胞产量较低. 更重要的是，一剂 AMD3100 后收集的 CD34+ 细胞数量经常低于 3 x 10(6) CD34+ 细胞/kg，这是先前定义的优化同种异体造血干细胞移植结果所需的最小祖细胞剂量。 此外，来自非人类灵长类动物研究的初步数据表明，更高剂量的 AMD3100 可能会提高单采术收集中的 CD34+ 细胞产量。

基于这些数据，CD34+ 细胞动员的受试者间差异可能导致研究人员（在之前的 I 期研究中）基于 CD34+ 剂量已达到峰值的看法提前终止 AMD3100 剂量递增。 因此，我们提出这项剂量递增研究，旨在评估 AMD3100 在递增更高剂量（240 微克/千克剂量、320 微克/千克剂量、400 微克/千克剂量、480 微克/千克剂量）给药时的安全性和活性。 活动将通过测量 AMD3100 调动祖细胞 CD34 + 细胞进入健康供体循环的最有效剂量来评估。 为了尽量减少受试者间的差异，我们将对每个受试者施用两种不同剂量的 AMD3100，评估每次剂量后达到的峰值 CD34+ 细胞计数。 将针对每次剂量递增评估单独的健康志愿者队列。 AMD3100 的短半衰期和快速清除允许这种研究方法。