Ocena bezpieczeństwa i skuteczności zwiększania dawek AMD3100 w celu mobilizacji komórek CD34+ u zdrowych ochotników

Komórki progenitorowe krwi obwodowej (PBPC) stały się preferowanym źródłem hematopoetycznych komórek macierzystych do przeszczepów allogenicznych ze względu na techniczną łatwość pobierania i krótszy czas wymagany do wszczepienia. Tradycyjnie do uzyskania przeszczepu PBPC stosowano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Chociaż schematy wykorzystujące G-CSF zwykle pozwalają zebrać odpowiednią liczbę PBPC od zdrowych dawców, 5%-10% osobników będzie słabo mobilizować komórki progenitorowe i może wymagać wielokrotnej aferezy dużej objętości lub pobrania szpiku kostnego.

AMD3100 jest związkiem bicyklamu, który hamuje wiązanie czynnika-1 pochodzącego z komórek podścieliska (SDF-1) z jego pokrewnym receptorem CXCR4. CXCR4 jest obecny na hematopoetycznych komórkach progenitorowych CD34+, a jego interakcja z SDF-1 odgrywa kluczową rolę w zasiedlaniu komórek CD34+ w szpiku kostnym. Zahamowanie osi CXCR4-SDF-1 przez AMD3100 uwalnia komórki CD34+ do krążenia, które następnie można łatwo zebrać za pomocą aferezy. Ostatnio kilka doniesień wykazało, że duża liczba progenitorowych komórek CD34+ jest szybko mobilizowana u zdrowych ochotników po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu AMD3100. Zdolność do pobrania dużej ilości PBPC za pomocą pojedynczej iniekcji tego leku czyni go atrakcyjnym środkiem do mobilizacji zarówno autologicznych, jak i allogenicznych dawców do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Badanie pierwszej fazy AMD3100 ze zwiększaniem dawki u zdrowych dawców przeprowadzone poza NHLBI sugerowało, że szczytowe działanie mobilizujące CD34+ tego środka wystąpiło przy dawce 240 mikrogramów/kg. Warto zauważyć, że przy najwyższym poziomie dawki wynoszącym 320 mcg/kg nie zaobserwowano żadnych toksyczności ograniczających dawkę. W dwóch obecnych badaniach w NHLBI AMD3100 również okazał się dobrze tolerowany w dawce 240 mcg/kg, jednak wydajność komórek progenitorowych CD34+ po aferezie o dopasowanej objętości była niższa w porównaniu z mobilizacjami G-CSF pobranymi od tych samych zdrowych ochotników . Co ważniejsze, liczba komórek CD34+ zebranych po jednej dawce AMD3100 była często mniejsza niż 3 x 10(6) komórek CD34+/kg, co jest wcześniej określoną minimalną dawką komórek progenitorowych wymaganą do optymalizacji allogenicznych wyników przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych. Ponadto wstępne dane z badań na naczelnych innych niż człowiek sugerują, że wyższe dawki AMD3100 mogą poprawić wydajność komórek CD34+ w zbiorze aferezy.

Na podstawie tych danych możliwe jest, że zmienność międzyosobnicza w mobilizacji komórek CD34+ mogła skłonić badaczy (we wcześniejszym badaniu I fazy) do przedwczesnego przerwania zwiększania dawki AMD3100 w oparciu o przekonanie, że dawki CD34+ osiągnęły szczyt. Dlatego proponujemy to badanie ze zwiększaniem dawki, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i aktywności AMD3100 podawanego w rosnących, wyższych dawkach (dawka 240 mikrogramów/kg, dawka 320 mikrogramów/kg, dawka 400 mikrogramów/kg, dawka 480 mikrogramów/kg). Aktywność zostanie oceniona poprzez pomiar najskuteczniejszej dawki AMD3100 w mobilizacji komórek progenitorowych CD34+ do krążenia u zdrowych dawców. Aby zminimalizować zmienność międzyosobniczą, każdemu pacjentowi będziemy podawać dwie różne dawki AMD3100, oceniając szczytową liczbę komórek CD34+ uzyskaną po każdej dawce. Oddzielne kohorty zdrowych ochotników będą oceniane dla każdej eskalacji dawki. Krótki okres półtrwania i szybkie wypłukiwanie AMD3100 pozwala na tę metodę badania.