En utvärdering av säkerhet och effektivitet av ökande doser av AMD3100 för att mobilisera CD34+-celler hos friska frivilliga

Perifera blodprogenitorceller (PBPC) har blivit den föredragna källan för hematopoetiska stamceller för allogen transplantation på grund av teknisk lätthet att samla in och kortare tid som krävs för engraftment. Traditionellt har granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) använts för att skaffa PBPC-transplantatet. Även om regimer som använder G-CSF vanligtvis lyckas samla in ett adekvat antal PBPC från friska donatorer, kommer 5%-10% av försökspersonerna att mobilisera progenitorceller dåligt och kan kräva flera stora volymer aferes eller benmärgsskörd.

AMD3100 är en bicyklamförening som hämmar bindningen av stromalcellshärledd faktor-1 (SDF-1) till dess besläktade receptor CXCR4. CXCR4 är närvarande på CD34+ hematopoetiska progenitorceller och dess interaktion med SDF-1 spelar en avgörande roll i målsökningen av CD34+-celler i benmärgen. Hämning av CXCR4-SDF-1-axeln av AMD3100 frisätter CD34+-celler i cirkulationen, som sedan enkelt kan samlas upp genom aferes. Nyligen har flera rapporter visat att ett stort antal stamceller CD34+-celler snabbt mobiliseras i friska frivilliga efter en enda subkutan injektion av AMD3100. Förmågan att samla in en stor mängd PBPC med en enda injektion av detta läkemedel gör detta till ett attraktivt medel för att mobilisera både autologa och allogena donatorer för hematopoetisk stamcellstransplantation.

En fas ett-doseskalerande prövning av AMD3100 på friska donatorer utförd utanför NHLBI antydde att de maximala CD34+-mobiliserande effekterna av detta medel inträffade vid dosen 240 mikrogram/kg. Det bör noteras att inga dosbegränsande toxiciteter observerades vid den högsta dosnivån på 320 mikrogram/kg. I två aktuella studier vid NHLBI har AMD3100 också visat sig vara väl tolererad vid dosen 240 mcg/kg, men avkastningen av stamfaderns CD34+-cell efter en matchad volymaferes var lägre jämfört med G-CSF-mobiliseringar som samlats in från samma friska frivilliga. . Ännu viktigare är att antalet CD34+-celler som samlats in efter en dos av AMD3100 ofta har varit mindre än 3 x 10(6) CD34+-celler/kg, den tidigare definierade minimala dosen av progenitorceller som krävs för att optimera resultaten av allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer. Dessutom tyder preliminära data från studier på icke-mänskliga primater att högre doser av AMD3100 kan förbättra CD34+-cellutbytet i en aferessamling.

Baserat på dessa data är det möjligt att variabilitet mellan individer i CD34+-cellmobilisering kan ha lett utredarna (i den tidigare fas I-studien) att i förtid avsluta AMD3100-dosupptrappningen baserat på uppfattningen att CD34+-doserna hade nått en topp. Vi föreslår därför denna dosökningsstudie, utformad för att utvärdera säkerheten och aktiviteten av AMD3100 när det administreras i ökande högre doser (240 mikrogram/kg dos, 320 mikrogram/kg dos 400 mikrogram/kg dos 480 mikrogram/kg dos). Aktiviteten kommer att utvärderas genom att mäta den mest effektiva dosen av AMD3100 för att mobilisera stamceller CD34+ i cirkulationen hos friska donatorer. För att minimera variationen mellan individer kommer vi att administrera två olika doser av AMD3100 till varje individ, och utvärdera det maximala antalet CD34+-celler som uppnås efter varje dos. Separata kohorter av friska frivilliga kommer att utvärderas för varje dosökning. Den korta halveringstiden och den snabba tvättningen av AMD3100 möjliggör denna studiemetod.