Hodnocení bezpečnosti a účinnosti eskalujících dávek AMD3100 k mobilizaci CD34+ buněk u zdravých dobrovolníků

Progenitorové buňky periferní krve (PBPC) se staly preferovaným zdrojem hematopoetických kmenových buněk pro alogenní transplantaci kvůli technické snadnosti odběru a kratší době potřebné pro přihojení. Tradičně se k získání štěpu PBPC používá faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). I když režimy využívající G-CSF obvykle uspějí při odběru adekvátního množství PBPC od zdravých dárců, 5 % až 10 % subjektů bude mobilizovat progenitorové buňky špatně a může vyžadovat vícenásobnou velkoobjemovou aferézu nebo odběr kostní dřeně.

AMD3100 je bicyklamová sloučenina, která inhibuje vazbu faktoru-1 odvozeného ze stromálních buněk (SDF-1) na jeho příbuzný receptor CXCR4. CXCR4 je přítomen na CD34+ hematopoetických progenitorových buňkách a jeho interakce s SDF-1 hraje klíčovou roli v navádění CD34+ buněk do kostní dřeně. Inhibice osy CXCR4-SDF-1 pomocí AMD3100 uvolňuje do oběhu buňky CD34+, které pak lze snadno shromáždit aferézou. Nedávno několik zpráv prokázalo, že velké množství progenitorových CD34+ buněk se rychle mobilizuje u zdravých dobrovolníků po jediné subkutánní injekci AMD3100. Schopnost shromáždit velké množství PBPC jednou injekcí tohoto léku z něj činí atraktivní prostředek pro mobilizaci autologních i alogenních dárců pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Fáze jedna studie s eskalující dávkou AMD3100 u zdravých dárců provedená mimo NHLBI naznačila, že maximální CD34+ mobilizační účinky této látky se objevily při dávce 240 mikrogramů/kg. Je třeba poznamenat, že při nejvyšší hladině dávky 320 mcg/kg nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. Ve dvou současných studiích v NHLBI se také ukázalo, že AMD3100 je dobře snášen při dávce 240 mcg/kg, avšak výtěžnost progenitorových CD34+ buněk po odpovídající objemové aferéze byla nižší ve srovnání s mobilizacemi G-CSF odebranými od stejných zdravých dobrovolníků. . Ještě důležitější je, že počet CD34+ buněk odebraných po jedné dávce AMD3100 byl často menší než 3 x 10(6) CD34+ buněk/kg, dříve definovaná minimální dávka progenitorových buněk potřebná k optimalizaci výsledků alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk. Kromě toho předběžné údaje ze studií na nehumánních primátech naznačují, že vyšší dávky AMD3100 mohou zlepšit výtěžek CD34+ buněk v aferézním souboru.

Na základě těchto údajů je možné, že interindividuální variabilita v mobilizaci CD34+ buněk mohla vést výzkumníky (v předchozí studii fáze I) k předčasnému ukončení eskalace dávek AMD3100 na základě domněnky, že dávky CD34+ dosáhly vrcholu. Proto navrhujeme tuto studii s eskalací dávky, která je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost a aktivitu AMD3100 při podávání ve zvyšujících se dávkách (dávka 240 mikrogramů/kg, dávka 320 mikrogramů/kg, dávka 400 mikrogramů/kg, dávka 480 mikrogramů/kg). Aktivita bude hodnocena měřením nejúčinnější dávky AMD3100 při mobilizaci progenitorových CD34+ buněk do oběhu u zdravých dárců. Abychom minimalizovali variabilitu mezi subjekty, budeme každému subjektu podávat dvě různé dávky AMD3100, přičemž vyhodnotíme maximální počet CD34+ buněk dosažený po každé dávce. Pro každou eskalaci dávky budou hodnoceny samostatné kohorty zdravých dobrovolníků. Krátký poločas a rychlé vymývání AMD3100 umožňuje tuto metodu studia.