アミノキノリン系抗マラリア薬の候補である AQ-13 とクロロキンとの比較研究

調査対象母集団：

経口避妊薬を除いて慢性的な薬を服用していない21～45歳の健康な若い男性と女性は、チューレーン/LSU/慈善病院総合臨床研究センター（GCRC）で行われるこの第1相試験に参加するよう招待されます。ニューオーリンズ。 除外基準には、妊娠、授乳、肝機能検査または腎機能検査の異常、貧血（Hb < 12 gm/dL）、経口避妊薬以外の慢性投薬、および異常なベースライン ECG またはホルター心電図記録が含まれます。 この検査の目的は、AQ-13 がアフリカ人 (マリ人) に対して重大な毒性を持つ可能性があるかどうかを判断することであるため、ニューオーリンズで研究されるボランティアの 25% 以上がアフリカ系アメリカ人になります。

ランダム化:

薬剤割り当てコードは、研究生物統計学者によってコンピュータ ソフトウェアを使用してサイズ 4 および 6 のブロックで生成され、番号が付けられた不透明な封筒に封入されます。 ブロック サイズは、研究担当者に知られることがないようにランダムに決定されます。 ランダム化コードが入った封筒は治験薬剤師に手渡され、GCRC の外にある研究薬局に保管されます。

目隠し:

研究参加者、研究者、スタッフは、研究全体を通じて投与される薬物の種類について知らされません。 各線量レベルの完了後の DSMB への中間報告は、DSMB が必要と判断しない限り、コードを破ることなく提出されます。 薬剤割り当てコードが入った封筒は治験薬剤師によって開封され、適切な薬剤が投与当日の朝に GCRC に調剤されます。 600 mg CQ 錠剤 (Aralen™) 錠剤を除き、2 つの薬剤 (AQ-13 および CQ) は同一のカプセル形状と数で投与されます。

インフォームドコンセント：

スクリーニングの前に各参加者からインフォームドコンセントが得られます。 治験審査委員会の規定に従って、インフォームドコンセントフォームは年に一度、または治験薬またはその副作用に関する新しい関連情報が入手可能になったときに更新され、検討されます。

ベースラインスクリーニング:

適格性を判断するために、各ボランティアは視力検査（視力、視野、間接検眼鏡）、標準化学検査（BUN、クレアチニン、AST、ALT、LDH、アルカリホスファターゼ、グルコース、ビリルビン、クレアチンキナーゼ）および血液学的検査（ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数、血小板数）、および不整脈や心臓病のその他の証拠に関する心臓検査（身体検査、ベースラインECG、および24時間ホルター心電図記録）。

チューレーン LSU 慈善病院 GCRC での入院患者の研究:

ボランティアは、GCRC での薬剤投与の前夜に入院し、翌朝に AQ-13 または CQ カプセルのいずれかを経口 (po) で投与するよう無作為に割り付けられます。 用量は、薬剤 x 用量グループあたり 8 人のボランティアで 10 mg ベースで開始し、その後のグループで 100、300、および 600 mg ベースまで増量します (10、100、および 300 mg の用量については、薬剤 x 用量グループあたり 8 人の被験者 [合計48 人の被験者]；同等の治療用量に進む前に CQ と AQ-13 の薬物動態を比較するために、600 mg の用量で薬物 x 用量グループごとに 12 人の被験者）。 FDAの要請に応じて、CQカプセルで得られた血中濃度が、市販のFDA承認のサノフィ・ウィンスロップCQ錠剤（Aralen™、すなわち、 、薬物あたり 12 人の被験者 x 600 mg の用量グループ x 3 つの薬物グループ [AQ-13 カプセル、CQ カプセルおよびアラレン™ CQ 錠剤] = 小計 36 人の被験者])。

AQ-13 の吸収と代謝を CQ の吸収と代謝と比較するために、直前および 1、2、4、6、8、12、18、ヘパリンロックを使用した600 mgおよび1500 mgの用量から24、36、48、60、72、84、96および120時間後。 1500 mg の用量では、AQ-13、CQ およびそれらの代謝物の尿中排泄を比較するために、1 日目の投与開始後 1 ～ 3 日目に 24 時間尿を 3 回採取します。 600 mg および 1500 mg の AQ-13 または CQ を投与されたボランティアは、AQ-13、CQ、およびそれらの代謝物の終末半減期を定義するために、その後の 4 週間にわたって週に 2 回血液サンプルを採取します。 600 mg の用量後の AQ-13、CQ および代謝産物レベルの測定後、血液を採取するために 2 番目のセットの研究 (同等の治療コース - つまり 1500 mg CQ) で与えられる用量が調整されます (用量調整、下記を参照)。 AQ-13 のレベルは CQ で得られるものと同様です。 これらの研究では、ボランティアは 1 日目と 2 日目の朝に 600 mg の CQ 塩基相当量を摂取し、3 日目にはさらに 300 mg の CQ 塩基相当量を摂取します。

CQ (構造的に類似したアミノキノリン) のこれまでの経験は、AQ-13 を大量に過剰摂取すると不整脈を引き起こす可能性があることを示唆していますが、AQ-13 をヒトで使用した経験はありません。 CQ の不整脈誘発効果は、大量摂取または急速な静脈内注入でのみ報告されていますが、これらの第 1 相研究は、この潜在的な毒性をテストする絶好の機会となります。 したがって、研究者らは、ニューオーリンズでの第 1 相試験中にホルター モニタリングを使用して、AQ-13 による不整脈の証拠がないことを確認します。 従来の心電図は、CQ の治療コースを受けている人に通常見られる T 波の平坦化と QTc 延長を検査するために使用されます。 1500 mg の投与後の QT 間隔に対する AQ-13 および CQ の効果を評価するために、継続的なホルター モニタリングが実行されます。

参加者の外来患者フォローアップ:

GCRC での入院患者の滞在から退院した後（10、100、300、および 600 mg 用量の場合は 2 日半、1500 mg 用量の場合は 3 日半）、参加者は週に 2 回、合計で GCRC に戻るように求められます。退院後 4 週間。薬物および代謝物の血中濃度を確認したり、有害事象 (AE) を評価したりするために血液を採取します。 2週間後と4週間後のフォローアップ訪問時に、ECG、化学および血液学検査が繰り返されます。

AQ-13 の用量調整:

SRI International が GLP の前臨床毒物学的および薬物動態学的研究中に得たデータは、ラットおよびサルにおける AQ-13 の経口バイオアベイラビリティが CQ のバイオアベイラビリティよりも低いことを示しています。 したがって、ヒトにおける AQ-13 の経口バイオアベイラビリティは CQ よりも低い可能性があり、したがって血中モル濃度を提供するには AQ-13 の経口用量を増やす必要があるかもしれません。確立された経口用量の CQ によって生成される AQ-13 と同様の AQ-13 。 同様の経口バイオアベイラビリティを得るために必要な AQ-13 の量を推定するために、研究者は、600 mg の用量での AQ-13 と CQ の血中濃度と曲線下面積 (AUC) を比較します。 これらの結果に基づいて、研究者はAQ-13に必要な用量調整（増加または減少）を推定し、さらに12人のボランティアでその調整をテストする予定です。 等モルの血中濃度とAUCを生成するのに必要なAQ-13の用量が確立された後、研究者はその調整用量をAQ-13の等価治療用量のCQベース1500mgと比較します。