Études de l'AQ-13, un antipaludique candidat à base d'aminoquinoline, en comparaison avec la chloroquine

Population étudiée :

Les jeunes hommes et femmes en bonne santé âgés de 21 à 45 ans qui ne prennent aucun médicament chronique à l'exception des contraceptifs oraux seront invités à participer à cette étude de phase 1 au Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) à La Nouvelle Orléans. Les critères d'exclusion comprennent la grossesse, l'allaitement, des tests anormaux de la fonction hépatique ou rénale, l'anémie (Hb < 12 g par dL), les médicaments chroniques autres que les pilules contraceptives et un enregistrement ECG ou Holter de base anormal. Étant donné que le but de ces tests est de déterminer si l'AQ-13 est susceptible d'avoir une toxicité significative chez les Africains (Maliens), ≥ 25 % des volontaires étudiés à la Nouvelle-Orléans seront des Afro-Américains.

Randomisation:

Les codes d'attribution des médicaments seront générés par le biostatisticien de l'étude en blocs de taille 4 et 6, à l'aide d'un logiciel informatique, et seront scellés dans des enveloppes opaques numérotées. La taille des blocs sera déterminée au hasard afin qu'elle ne soit pas connue du personnel de l'étude. Les enveloppes contenant les codes de randomisation seront remises en mains propres au pharmacien de l'étude et conservées à la Pharmacie de Recherche, située à l'extérieur du GCRC.

Aveuglant:

Les participants à l'étude, les enquêteurs et le personnel ne connaîtront pas le type de médicament administré tout au long de l'étude. Les rapports intermédiaires au DSMB après l'achèvement de chaque niveau de dose seront présentés sans casser le code, sauf si cela est jugé nécessaire par le DSMB. L'enveloppe contenant le code d'attribution du médicament sera ouverte par le pharmacien de l'étude et le médicament approprié sera délivré au GCRC le matin de son administration. À l'exception des comprimés de 600 mg de CQ (Aralen™), les deux médicaments (AQ-13 et CQ) seront administrés sous une forme et un nombre de capsules identiques.

Consentement éclairé :

Le consentement éclairé sera obtenu de chaque participant avant le dépistage. Conformément à la réglementation de l'IRB, le formulaire de consentement éclairé sera mis à jour et révisé tous les ans ou chaque fois que de nouvelles informations pertinentes sur les médicaments à l'étude ou leurs effets secondaires seront disponibles.

Dépistage de base :

Pour déterminer son éligibilité, chaque volontaire subira un examen physique complet, comprenant un examen de la vue (acuité visuelle, champs visuels, ophtalmoscopie indirecte), des panels de tests chimiques standards (BUN, Créatinine, AST, ALT, LDH, Phosphatase alcaline, Glucose, bilirubine, créatine kinase) et des tests hématologiques (hématocrite, hémoglobine, numération leucocytaire et numération plaquettaire), et un examen cardiaque (examen physique, ECG de base et enregistrement Holter 24 heures) pour les arythmies et autres signes de maladie cardiaque.

Études en hospitalisation au Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC :

Les volontaires seront hospitalisés la nuit précédant l'administration du médicament au GCRC, avant la randomisation pour recevoir des gélules d'AQ-13 ou de CQ par voie orale (po) le lendemain matin. Les doses débuteront à 10 mg de base avec 8 volontaires par médicament x groupe de dose, et augmenteront dans les groupes suivants à 100, 300 et 600 mg de base (8 sujets par médicament x groupe de dose pour les doses de 10, 100 et 300 mg [sous-total de 48 sujets] ; 12 sujets par groupe médicament x dose à la dose de 600 mg afin de comparer la pharmacocinétique de la CQ et de l'AQ-13 avant de passer à la dose thérapeutique équivalente). À la demande de la FDA, un troisième groupe sera ajouté à la dose de 600 mg pour déterminer si les taux sanguins obtenus avec les gélules de CQ sont équivalents aux taux sanguins obtenus avec les comprimés Sanofi-Winthrop CQ disponibles dans le commerce et approuvés par la FDA (Aralen™, c.-à-d. , 12 sujets par médicament x groupe de dose à 600 mg x 3 groupes de médicaments [capsules AQ-13, capsules CQ et comprimés Aralen™ CQ] = sous-total de 36 sujets]).

Pour comparer l'absorption et le métabolisme de l'AQ-13 avec l'absorption et le métabolisme de la CQ, des échantillons de sang seront obtenus pour les taux sanguins d'AQ-13, de CQ et de métabolites immédiatement avant et 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 et 120 heures après les doses de 600 et 1500 mg en utilisant un verrou à héparine. À la dose de 1500 mg, trois prélèvements d'urine de 24 heures seront obtenus les jours 1 à 3 après le début de l'administration le jour 1 pour comparer l'excrétion urinaire de l'AQ-13, de la CQ et de leurs métabolites. Les volontaires recevant des doses de 600 et 1500 mg d'AQ-13 ou de CQ reviendront pour des échantillons de sang deux fois par semaine au cours des 4 semaines suivantes pour définir les demi-vies terminales de l'AQ-13, de la CQ et de leurs métabolites. Après la mesure des taux d'AQ-13, de CQ et de métabolites suite à la dose de 600 mg, les doses administrées dans la deuxième série d'études (cours thérapeutique équivalent - c'est-à-dire 1 500 mg de CQ) seront ajustées (ajustement posologique, voir ci-dessous) pour obtenir du sang. niveaux d'AQ-13 similaires à ceux obtenus avec CQ. Dans ces études, les volontaires recevront l'équivalent de 600 mg de base de CQ les matins des jours 1 et 2, et un équivalent supplémentaire de 300 mg de base de CQ le jour 3.

Une expérience antérieure avec CQ (une aminoquinoline structurellement similaire) suggère que des surdoses massives d'AQ-13 peuvent produire des arythmies, bien qu'il n'y ait eu aucune expérience humaine antérieure avec AQ-13. Bien que les effets arythmogènes de la CQ n'aient été signalés qu'avec des ingestions massives ou des perfusions intraveineuses rapides, ces études de phase 1 fourniront une excellente occasion de tester cette toxicité potentielle. Par conséquent, les enquêteurs utiliseront la surveillance Holter pendant les études de phase 1 à la Nouvelle-Orléans pour s'assurer qu'il n'y a aucune preuve d'arythmie avec l'AQ-13. Des électrocardiogrammes conventionnels seront utilisés pour tester l'aplatissement de l'onde T et l'allongement du QTc, généralement observés chez les personnes recevant des cours thérapeutiques de CQ. Une surveillance Holter continue sera effectuée pour évaluer les effets de l'AQ-13 et de la CQ sur l'intervalle QT après la dose de 1500 mg.

Suivis ambulatoires des participants :

Après la sortie de leur hospitalisation au GCRC (2½ jours pour les doses de 10, 100, 300 et 600 mg ; 3½ jours pour la dose de 1500 mg), les participants seront invités à retourner au GCRC deux fois par semaine pour un total de 4 semaines après la sortie afin d'obtenir du sang pour les taux sanguins de médicaments et de métabolites, et pour l'évaluation des événements indésirables (EI). Un ECG et des tests de laboratoire de chimie et d'hématologie seront répétés lors des visites de suivi de 2 et 4 semaines.

Ajustement de dose pour AQ-13 :

Les données obtenues par SRI International au cours des études toxicologiques et pharmacocinétiques précliniques BPL indiquent que la biodisponibilité orale de l'AQ-13 est inférieure à celle de la CQ chez le rat et le singe. Par conséquent, il est possible (peut-être probable) que la biodisponibilité orale de l'AQ-13 chez l'homme soit inférieure à celle de la CQ, et donc qu'il soit nécessaire d'augmenter la dose orale d'AQ-13 afin de fournir des taux sanguins molaires. d'AQ-13 similaires à celles produites par les doses orales établies de CQ. Pour estimer la quantité d'AQ-13 nécessaire pour obtenir une biodisponibilité orale similaire, les chercheurs compareront les taux sanguins et les aires sous la courbe (AUC) pour l'AQ-13 et la CQ à la dose de 600 mg. Sur la base de ces résultats, les chercheurs estimeront l'ajustement de la dose (augmentation ou diminution) nécessaire pour l'AQ-13 et testeront cet ajustement chez 12 volontaires supplémentaires. Une fois que la dose d'AQ-13 nécessaire pour produire des taux sanguins équimolaires et des ASC a été établie, les enquêteurs compareront cette dose ajustée à 1 500 mg de base de CQ pour la dose thérapeutique équivalente d'AQ-13.