Studier av AQ-13, en aminokinolin antimalariakandidat, i jämförelse med klorokin

Studera befolkning:

Friska unga män och kvinnor 21-45 år som inte tar några kroniska mediciner med undantag för p-piller kommer att bjudas in att delta i denna fas 1-studie vid Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) i New Orleans. Uteslutningskriterier inkluderar graviditet, amning, onormala lever- eller njurfunktionstester, anemi (Hb < 12 g per dL), andra kroniska mediciner än p-piller och en onormal baslinje-EKG eller Holter-registrering. Eftersom syftet med detta test är att fastställa om AQ-13 sannolikt har betydande toxicitet hos afrikaner (malianer), kommer ≥ 25 % av de frivilliga som studeras i New Orleans att vara afroamerikaner.

Randomisering:

Läkemedelsallokeringskoder kommer att genereras av studiens biostatistiker i block av storlek 4 och 6, med hjälp av datorprogramvara, och kommer att förseglas i numrerade, ogenomskinliga kuvert. Blockstorlekar kommer att bestämmas slumpmässigt så att de inte är kända för studiepersonalen. Kuverten som innehåller randomiseringskoderna kommer att levereras för hand till studiefarmaceuten och förvaras i Research Pharmacy, som ligger utanför GCRC.

Bländande:

Studiedeltagarna, utredarna och personalen kommer att bli blinda för vilken typ av läkemedel som administreras under hela studien. Interimsrapporterna till DSMB efter att varje dosnivå har slutförts kommer att presenteras utan att koden bryts, såvida det inte anses nödvändigt av DSMB. Kuvertet som innehåller läkemedelsfördelningskoden kommer att öppnas av studiefarmaceuten och lämpligt läkemedel kommer att dispenseras till GCRC på morgonen det administreras. Med undantag för 600 mg CQ-tabletterna (Aralen™) kommer de två läkemedlen (AQ-13 och CQ) att administreras i identisk kapselform och antal.

Informerat samtycke:

Informerat samtycke kommer att erhållas från varje deltagare innan screening. Enligt IRB-bestämmelserna kommer formuläret för informerat samtycke att uppdateras och ses över med årliga intervaller eller när ny relevant information om studieläkemedlen eller deras biverkningar blir tillgänglig.

Baslinjescreening:

För att bestämma sin behörighet kommer varje volontär att ha en fullständig fysisk undersökning, inklusive en ögonundersökning (synskärpa, synfält, indirekt oftalmoskopi), paneler med kemiska standardtester (BUN, kreatinin, AST, ALT, LDH, alkaliskt fosfatas, glukos, Bilirubin, kreatinkinas) och hematologiska tester (hematokrit, hemoglobin, antal vita blodkroppar och antal blodplättar), och en hjärtundersökning (fysisk undersökning, baslinje-EKG och 24-timmars Holter-registrering) för arytmier och andra tecken på hjärtsjukdom.

Studier på sjukhus vid Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Frivilliga kommer att läggas in på sjukhus natten före läkemedelsadministrering på GCRC, före randomisering för att få antingen AQ-13 eller CQ kapslar oralt (po) nästa morgon. Doserna börjar vid 10 mg bas med 8 frivilliga per läkemedel x dosgrupp och kommer att eskalera i efterföljande grupper till 100, 300 och 600 mg bas (8 försökspersoner per läkemedel x dosgrupp för 10, 100 och 300 mg doserna [subtotal av 48 försökspersoner]; 12 försökspersoner per läkemedel x dosgrupp vid 600 mg dosen för att jämföra farmakokinetiken för CQ och AQ-13 innan man fortsätter till den ekvivalenta terapeutiska dosen). På begäran av FDA kommer en tredje grupp att läggas till vid 600 mg-dosen för att avgöra om blodnivåerna som erhålls med CQ-kapslar är likvärdiga med blodnivåerna som erhålls med kommersiellt tillgängliga FDA-godkända Sanofi-Winthrop CQ-tabletter (Aralen™, dvs. , 12 försökspersoner per läkemedel x dosgrupp vid 600 mg x 3 läkemedelsgrupper [AQ-13 kapslar, CQ-kapslar och Aralen™ CQ-tabletter] = delsumma av 36 försökspersoner]).

För att jämföra absorptionen och metabolismen av AQ-13 med absorptionen och metabolismen av CQ, kommer blodprov att tas för AQ-13, CQ och metabolitnivåer i blodet omedelbart före och 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 och 120 timmar efter doserna 600 och 1500 mg med hjälp av ett heparinlås. Vid dosen 1500 mg kommer tre 24-timmars urinuppsamlingar att erhållas dag 1-3 efter påbörjad dosering dag 1 för att jämföra urinutsöndringen av AQ-13, CQ och deras metaboliter. Frivilliga som får 600 och 1500 mg doser av AQ-13 eller CQ kommer att återkomma för blodprover två gånger i veckan under de efterföljande 4 veckorna för att definiera de terminala halveringstiderna för AQ-13, CQ och deras metaboliter. Efter mätning av AQ-13, CQ och metabolitnivåer efter 600 mg dosen, kommer doserna som ges i den andra uppsättningen av studier (motsvarande terapeutiska förlopp - dvs 1500 mg CQ) att justeras (Dosjustering, se nedan) för att få blod nivåer av AQ-13 liknande de som erhålls med CQ. I dessa studier kommer frivilliga att få motsvarande 600 mg CQ-bas på morgonen dag 1 och 2, och ytterligare 300 mg CQ-basekvivalent på dag 3.

Tidigare erfarenhet av CQ (ett strukturellt liknande aminokinolin) tyder på att massiva överdoser av AQ-13 kan ge arytmier, även om det inte har funnits någon tidigare mänsklig erfarenhet av AQ-13. Även om de arytmiogena effekterna av CQ endast har rapporterats vid massiva intag eller snabba intravenösa infusioner, kommer dessa fas 1-studier att ge ett utmärkt tillfälle att testa för denna potentiella toxicitet. Därför kommer utredarna att använda Holter-övervakning under fas 1-studierna i New Orleans för att säkerställa att det inte finns några tecken på arytmier med AQ-13. Konventionella elektrokardiogram kommer att användas för att testa för T-vågsavplattning och QTc-förlängning, vanligtvis ses hos personer som får terapeutiska kurer av CQ. Kontinuerlig Holter-övervakning kommer att utföras för att utvärdera effekterna av AQ-13 och CQ på QT-intervallet efter 1500 mg-dosen.

Deltagarnas polikliniska uppföljningar:

Efter utskrivning från sin slutna vistelse på GCRC (2½ dagar för doserna 10, 100, 300 och 600 mg; 3½ dagar för 1500 mg dosen), kommer deltagarna att uppmanas att återvända till GCRC två gånger i veckan för totalt 4 veckor efter utskrivning för att få blod för läkemedels- och metaboliter i blodet och för utvärdering av biverkningar (AE). Ett EKG och kemi- och hematologiska laboratorietester kommer att upprepas vid 2 veckors och 4 veckors uppföljningsbesök.

Dosjustering för AQ-13:

Data som erhållits av SRI International under GLP prekliniska toxikologiska och farmakokinetiska studier indikerar att den orala biotillgängligheten av AQ-13 är mindre än den för CQ hos råttor och apor. Därför är det möjligt (kanske troligt) att den orala biotillgängligheten av AQ-13 hos människor kommer att vara mindre än den för CQ, och därför kan det vara nödvändigt att öka den orala dosen av AQ-13 för att ge molära blodnivåer av AQ-13 liknande de som produceras av de etablerade orala doserna av CQ. För att uppskatta mängden AQ-13 som krävs för att erhålla liknande oral biotillgänglighet, kommer utredarna att jämföra blodnivåer och arean under kurvan (AUC) för AQ-13 och CQ vid dosen 600 mg. Baserat på dessa resultat kommer forskarna att uppskatta den dosjustering (ökning eller minskning) som krävs för AQ-13 och testa den justeringen hos ytterligare 12 frivilliga. Efter att den dos av AQ-13 som krävs för att producera ekvimolära blodnivåer och AUC har fastställts, kommer utredarna att jämföra den justerade dosen med 1500 mg CQ-bas för den ekvivalenta terapeutiska dosen av AQ-13.