Az AQ-13, az aminokinolin elleni malária elleni szer kandidátusának vizsgálata a klorokinnal összehasonlítva

Tanulmányi népesség:

Egészséges, 21 és 45 év közötti fiatal férfiak és nők, akik a fogamzásgátló tabletták kivételével nem szednek krónikus gyógyszereket, meghívást kapnak, hogy vegyenek részt ebben az 1. fázisú vizsgálatban a Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Centerben (GCRC) New Orleans. A kizárási kritériumok közé tartozik a terhesség, a szoptatás, a kóros máj- vagy vesefunkciós tesztek, vérszegénység (Hb < 12 g/dL), a fogamzásgátló tablettáktól eltérő krónikus gyógyszerek, valamint a kóros kiindulási EKG- vagy Holter-felvétel. Mivel a vizsgálat célja annak meghatározása, hogy az AQ-13 valószínűleg jelentős toxicitást okoz-e az afrikaiakban (maliekben), a New Orleans-ban vizsgált önkéntesek ≥ 25%-a afro-amerikai lesz.

Randomizálás:

A gyógyszerkiosztási kódokat a vizsgálati biostatisztika 4-es és 6-os méretű blokkokban, számítógépes szoftver segítségével állítja elő, és számozott, átlátszatlan borítékokba zárja. A blokkméreteket véletlenszerűen határozzák meg, így a vizsgálati személyzet nem ismeri azokat. A véletlen besorolási kódokat tartalmazó borítékokat kézzel kézbesítik a vizsgálati gyógyszerésznek, és a GCRC-n kívüli Kutatópatikában tárolják.

Vakítás:

A vizsgálat résztvevői, a vizsgálók és a személyzet nem ismeri a beadott gyógyszer típusát a vizsgálat során. Az időközi jelentések a DSMB-nek az egyes dózisszintek befejezése után a kód feltörése nélkül kerülnek bemutatásra, kivéve, ha a DSMB ezt szükségesnek tartja. A gyógyszerkiosztási kódot tartalmazó borítékot a vizsgálati gyógyszerész felnyitja és a megfelelő gyógyszert a beadás reggelén kiadja a GCRC-nek. A 600 mg-os CQ tabletták (Aralen™) tabletták kivételével a két gyógyszert (AQ-13 és CQ) azonos tokformában és számban kell beadni.

Tájékozott hozzájárulás:

A szűrés előtt minden résztvevőtől tájékozott hozzájárulást kell kérni. Az IRB-szabályozásnak megfelelően a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot éves időközönként frissítik és felülvizsgálják, vagy amikor új, releváns információ válik elérhetővé a vizsgált gyógyszerekről vagy azok mellékhatásairól.

Alapszintű szűrés:

A jogosultság megállapításához minden önkéntesnek teljes fizikális vizsgálaton kell részt vennie, beleértve a szemvizsgálatot (látásélesség, látómezők, indirekt szemtükrözés), standard kémiai teszteket (BUN, kreatinin, AST, ALT, LDH, alkáli foszfatáz, glükóz, Bilirubin, kreatin-kináz) és hematológiai tesztek (hematokrit, hemoglobin, fehérvérsejtszám és thrombocytaszám), valamint szívvizsgálat (fizikai vizsgálat, kiindulási EKG és 24 órás Holter-felvétel) a szívritmuszavarok és a szívbetegség egyéb bizonyítékai miatt.

Fekvőbeteg-tanulmányok a Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC-ben:

Az önkéntesek a gyógyszer beadása előtti este kerülnek kórházba a GCRC-ben, a randomizálás előtt, hogy másnap reggel kapjanak AQ-13 vagy CQ kapszulát szájon át (po). Az adagok 10 mg-os alapnál kezdődnek, gyógyszerxdózis-csoportonként 8 önkéntessel, majd a következő csoportokban 100, 300 és 600 mg-os bázisra emelkednek (8 alany gyógyszerxdózis-csoportonként a 10, 100 és 300 mg-os dózisoknál [összesen 48 alany]; 12 alany gyógyszer x dóziscsoportonként 600 mg-os dózisnál, hogy összehasonlítsuk a CQ és az AQ-13 farmakokinetikáját, mielőtt az ekvivalens terápiás dózisra lépnénk. Az FDA kérésére a 600 mg-os dózisnál egy harmadik csoportot is hozzáadunk annak megállapítására, hogy a CQ kapszulákkal kapott vérszintek egyenértékűek-e a kereskedelemben kapható FDA által jóváhagyott Sanofi-Winthrop CQ tablettákkal (Aralen™, azaz , 12 alany gyógyszerenként x 600 mg-os dóziscsoport x 3 gyógyszercsoport [AQ-13 kapszula, CQ kapszula és Aralen™ CQ tabletta] = 36 alany részösszege]).

Az AQ-13 felszívódásának és metabolizmusának a CQ abszorpciójával és metabolizmusával való összehasonlításához vérmintákat veszünk az AQ-13, CQ és metabolit vérszintjére közvetlenül azelőtt és 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 és 120 órával a 600 és 1500 mg-os adagok után heparinzárral. Az 1500 mg-os dózisnál három 24 órás vizeletgyűjtés történik az 1-3. napon az 1. napon történő adagolás megkezdése után, hogy összehasonlítsák az AQ-13, CQ és metabolitjaik vizelettel történő kiválasztását. Azok az önkéntesek, akik 600 és 1500 mg-os adag AQ-13-at vagy CQ-t kapnak, hetente kétszer vérmintát vesznek az ezt követő 4 hétben, hogy meghatározzák az AQ-13, CQ és metabolitjaik terminális felezési idejét. A 600 mg-os dózist követő AQ-13, CQ és metabolitszintek mérése után a második vizsgálatsorozatban (egyenértékű terápiás lefolyás – azaz 1500 mg CQ) megadott dózisokat módosítják (Dózisbeállítás, lásd alább), hogy vért kapjanak. Az AQ-13 szintje hasonló a CQ-val kapotthoz. Ezekben a vizsgálatokban az önkéntesek 600 mg CQ bázisnak megfelelő mennyiséget kapnak az 1. és 2. nap reggelén, és további 300 mg CQ bázis egyenértéket a 3. napon.

A CQ-val (egy szerkezetileg hasonló aminokinolin) szerzett korábbi tapasztalatok azt sugallják, hogy az AQ-13 tömeges túladagolása szívritmuszavarokat okozhat, bár az AQ-13-mal nem volt korábbi humán tapasztalat. Bár a CQ aritmiás hatásáról csak nagy mennyiségű lenyelés vagy gyors intravénás infúzió esetén számoltak be, ezek az 1. fázisú vizsgálatok kiváló lehetőséget biztosítanak ennek a lehetséges toxicitásnak a tesztelésére. Ezért a nyomozók Holter-monitorozást fognak alkalmazni a New Orleans-i 1. fázisú vizsgálatok során annak biztosítására, hogy nincs bizonyíték az AQ-13-mal kapcsolatos aritmiára. Hagyományos elektrokardiogramot használnak a T-hullám ellaposodásának és a QTc-megnyúlásnak a tesztelésére, ami jellemzően a CQ terápiás kezelésében részesülő személyeknél figyelhető meg. Folyamatos Holter-monitorozást végeznek az AQ-13 és a CQ QT-intervallumra gyakorolt ​​hatásának értékelésére az 1500 mg-os adag után.

A résztvevők ambuláns nyomon követése:

A GCRC-ben töltött fekvőbeteg-ellátásból való elbocsátást követően (2 és fél nap a 10, 100, 300 és 600 mg-os dózisok esetén; 3,5 nap az 1500 mg-os adag esetén) a résztvevőket felkérik, hogy hetente kétszer térjenek vissza a GCRC-be, összesen 4 héttel az elbocsátás után, hogy vért nyerjünk a gyógyszer- és metabolitszintek meghatározásához, valamint a nemkívánatos események (AE) értékeléséhez. Az EKG-t, valamint a kémiai és hematológiai laboratóriumi vizsgálatokat a 2 és 4 hetes ellenőrző vizitek alkalmával megismétlik.

Az AQ-13 adagjának beállítása:

Az SRI International által a GLP preklinikai toxikológiai és farmakokinetikai vizsgálatok során kapott adatok azt mutatják, hogy az AQ-13 orális biohasznosulása kisebb, mint a CQ-é patkányokban és majmokban. Ezért lehetséges (talán valószínű), hogy az AQ-13 orális biohasznosulása emberben kisebb lesz, mint a CQ-é, és így szükség lehet az AQ-13 orális adagjának növelésére a moláris vérszint biztosítása érdekében. Az AQ-13 hasonló a CQ megállapított orális dózisai által termeltekhez. A hasonló orális biológiai hozzáférhetőség eléréséhez szükséges AQ-13 mennyiségének becsléséhez a vizsgálók összehasonlítják a vérszintet és a görbe alatti területet (AUC) az AQ-13 és a CQ esetében a 600 mg-os dózisnál. Ezen eredmények alapján a kutatók megbecsülik az AQ-13-hoz szükséges dózismódosítást (növekedés vagy csökkentés), és ezt a beállítást további 12 önkéntesen tesztelik. Miután megállapították az ekvimoláris vérszintek és AUC-k előállításához szükséges AQ-13 dózist, a vizsgálók ezt a módosított dózist 1500 mg CQ-bázissal hasonlítják össze az AQ-13 egyenértékű terápiás dózisával.