클로로퀸과 비교한 후보 아미노퀴놀린 항말라리아제 AQ-13 연구

연구 모집단:

피임약을 제외하고 만성 약물을 복용하지 않는 21~45세의 건강한 젊은 남성과 여성은 2020년 Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center(GCRC)에서 이 1상 연구에 참여하도록 초대됩니다. 뉴 올리언스. 제외 기준에는 임신, 모유 수유, 비정상적인 간 또는 신장 기능 검사, 빈혈(dL당 Hb < 12gm), 피임약 이외의 만성 약물, 비정상적인 기준선 ECG 또는 Holter 기록이 포함됩니다. 이 테스트의 목적은 AQ-13이 아프리카인(말리인)에게 상당한 독성을 나타낼 가능성이 있는지 여부를 결정하는 것이기 때문에 뉴올리언스에서 연구된 지원자의 ≥ 25%가 아프리카계 미국인이 될 것입니다.

무작위화:

약물 할당 코드는 연구 생물 통계학자가 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 크기 4 및 6의 블록으로 생성하고 번호가 매겨진 불투명 봉투에 봉인됩니다. 블록 크기는 연구 담당자에게 알려지지 않도록 무작위로 결정됩니다. 무작위화 코드가 포함된 봉투는 연구 약사에게 직접 전달되며 GCRC 외부에 있는 연구 약국에 보관됩니다.

눈부신:

연구 참여자, 연구자 및 직원은 연구 전반에 걸쳐 투여되는 약물의 유형에 대해 눈이 멀게 됩니다. DSMB가 필요하다고 판단하지 않는 한 각 용량 수준 완료 후 DSMB에 대한 중간 보고서는 코드를 깨지 않고 제시됩니다. 약물 할당 코드가 포함된 봉투는 연구 약사에 의해 개봉되며 적절한 약물은 투여 당일 아침에 GCRC에 분배됩니다. 600mg CQ 정제(Aralen™) 정제를 제외하고 두 약물(AQ-13 및 CQ)은 동일한 캡슐 형태 및 번호로 투여됩니다.

동의:

심사 전에 각 참가자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. IRB 규정에 따라 정보에 입각한 동의서 양식은 업데이트되고 매년 간격으로 또는 연구 약물 또는 그 부작용에 대한 새로운 관련 정보가 제공될 때마다 검토됩니다.

기준선 스크리닝:

적격성을 결정하기 위해 각 자원 봉사자는 시력 검사(시력, 시야, 간접 검안경 검사), 표준 화학 검사 패널(BUN, 크레아티닌, AST, ALT, LDH, 알칼리 포스파타제, 포도당, 빌리루빈, 크레아틴 키나제) 및 혈액학적 검사(헤마토크리트, 헤모글로빈, 백혈구 수 및 혈소판 수), 부정맥 및 기타 심장 질환의 증거에 대한 심장 검사(신체 검사, 기준선 ECG 및 24시간 홀터 기록).

Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC의 입원 환자 연구:

자원봉사자는 다음날 아침 AQ-13 또는 CQ 캡슐을 경구(po)로 받도록 무작위 배정되기 전에 GCRC에서 약물 투여 전날 밤에 입원하게 됩니다. 용량은 약물 x 용량 그룹당 8명의 지원자와 함께 10mg 베이스에서 시작하고 후속 그룹에서 100, 300 및 600mg 베이스(10, 100 및 300mg 용량에 대해 약물 x 용량 그룹당 8명의 피험자 [소계 48명의 피험자], 동등한 치료 용량으로 진행하기 전에 CQ 및 AQ-13의 약동학을 비교하기 위해 600mg 용량에서 약물 x 용량 그룹당 12명의 피험자). FDA의 요청에 따라 세 번째 그룹이 600mg 용량으로 추가되어 CQ 캡슐로 얻은 혈중 농도가 시중에서 판매되는 FDA 승인 Sanofi-Winthrop CQ 정제(Aralen™, 즉 , 약물당 12명의 피험자 x 600 mg 용량군 x 3개의 약물군[AQ-13 캡슐, CQ 캡슐 및 Aralen™ CQ 정제] = 총 36명의 피험자]).

AQ-13의 흡수 및 대사를 CQ의 흡수 및 대사와 비교하기 위해 혈액 샘플을 AQ-13, CQ 및 대사 혈중 농도 직전 및 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 헤파린 락을 사용하여 600 및 1500mg 투여 후 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 및 120시간. 1500 mg 용량에서 AQ-13, CQ 및 이들의 대사물의 소변 배설을 비교하기 위해 1일째 투여를 시작한 후 1-3일째에 3회의 24시간 소변 수집이 이루어집니다. AQ-13 또는 CQ 600mg 및 1500mg 용량을 받는 자원 봉사자는 AQ-13, CQ 및 그 대사물의 말기 반감기를 정의하기 위해 이어지는 4주 동안 매주 2회 혈액 샘플을 위해 돌아올 것입니다. 600mg 투여 후 AQ-13, CQ 및 대사체 수준을 측정한 후, 두 번째 연구 세트(동등한 치료 과정 - 즉, 1500mg CQ)에서 제공된 투여량을 조정(용량 조정, 아래 참조)하여 혈액을 얻습니다. CQ로 얻은 것과 유사한 AQ-13 수준. 이 연구에서 지원자는 1일과 2일 아침에 600mg CQ 기본에 해당하고 3일에 추가로 300mg CQ 기본에 해당합니다.

CQ(구조적으로 유사한 아미노퀴놀린)에 대한 이전 경험은 AQ-13에 대한 이전의 인간 경험이 없었지만 AQ-13의 대량 과다 복용이 부정맥을 유발할 수 있음을 시사합니다. CQ의 부정맥 유발 효과는 대량 섭취 또는 빠른 정맥 주입으로만 보고되었지만, 이러한 1상 연구는 이 잠재적 독성을 테스트할 수 있는 훌륭한 기회를 제공할 것입니다. 따라서 조사관은 AQ-13으로 인한 부정맥의 증거가 없는지 확인하기 위해 뉴올리언스의 1상 연구 중에 Holter 모니터링을 사용할 것입니다. 기존의 심전도는 CQ의 치료 과정을 받는 사람에게서 일반적으로 나타나는 T파 편평화 및 QTc 연장을 테스트하는 데 사용됩니다. 1500mg 투여 후 QT 간격에 대한 AQ-13 및 CQ의 효과를 평가하기 위해 지속적인 홀터 모니터링을 수행할 것입니다.

참가자의 외래 환자 후속 조치:

GCRC에서의 입원 환자 체류에서 퇴원한 후(10, 100, 300 및 600mg 용량의 경우 2½일, 1500mg 용량의 경우 3½일), 참가자는 총 1주에 두 번 GCRC로 돌아와야 합니다. 약물 및 대사 산물 혈중 농도 및 부작용(AE) 평가를 위해 혈액을 채취하기 위해 퇴원 후 4주. ECG 및 화학 및 혈액학 실험실 테스트는 2주 및 4주 후속 방문에서 반복됩니다.

AQ-13에 대한 용량 조정:

GLP 전임상 독성학 및 약동학 연구 중에 SRI International이 얻은 데이터에 따르면 AQ-13의 경구 생체이용률은 쥐와 원숭이에서 CQ보다 낮습니다. 따라서 인간에서 AQ-13의 경구 생체이용률이 CQ보다 낮을 가능성이 있으며 따라서 몰 혈중 농도를 제공하기 위해 AQ-13의 경구 투여량을 증가시킬 필요가 있을 수 있습니다. CQ의 확립된 경구 용량에 의해 생성된 것과 유사한 AQ-13의. 유사한 경구 생체이용률을 얻기 위해 필요한 AQ-13의 양을 추정하기 위해 조사관은 600mg 용량에서 AQ-13 및 CQ에 대한 혈중 농도와 곡선 아래 면적(AUC)을 비교할 것입니다. 이러한 결과를 바탕으로 연구원들은 AQ-13에 필요한 용량 조정(증가 또는 감소)을 추정하고 12명의 추가 지원자를 대상으로 해당 조정을 테스트합니다. 등몰 혈중 농도와 AUC를 생성하는 데 필요한 AQ-13의 용량이 설정된 후, 조사관은 AQ-13의 등가 치료 용량에 대해 조정된 용량을 1500mg CQ 베이스와 비교할 것입니다.