候选氨基喹啉抗疟药 AQ-13 与氯喹的比较研究

研究人群：

除避孕药外未服用任何慢性药物的 21-45 岁健康年轻男性和女性将受邀参加在杜兰/路易斯安那州立大学/慈善医院综合临床研究中心 (GCRC) 进行的第一阶段研究新奥尔良。 排除标准包括怀孕、母乳喂养、肝或肾功能检查异常、贫血（Hb < 12 gm/dL）、除避孕药外的慢性药物治疗以及基线心电图或动态心电图记录异常。 由于此测试的目的是确定 AQ-13 是否可能对非洲人（马里人）具有显着毒性，因此在新奥尔良研究的志愿者中有 ≥ 25% 将是非裔美国人。

随机化：

药物分配代码将由研究生物统计学家使用计算机软件生成大小为 4 和 6 的块，并将密封在编号的不透明信封中。 块大小将随机确定，因此研究人员不会知道它们。 包含随机化代码的信封将由专人递送给研究药剂师，并保存在 GCRC 外的研究药房中。

致盲：

研究参与者、研究人员和工作人员将不知道在整个研究过程中使用的药物类型。 除非 DSMB 认为有必要，否则在完成每个剂量水平后向 DSMB 提交的临时报告将在不破坏代码的情况下提交。 包含药物分配代码的信封将由研究药剂师打开，适当的药物将在给药当天早上分发给 GCRC。 除了 600 mg CQ 片剂 (Aralen™) 片剂外，两种药物（AQ-13 和 CQ）将以相同的胶囊形式和数量给药。

知情同意：

筛选前将获得每位参与者的知情同意。 根据 IRB 规定，知情同意书将每年更新和审查一次，或者每当有关于研究药物或其副作用的新相关信息可用时更新和审查。

基线筛选：

为确定他们的资格，每位志愿者都将接受完整的体检，包括眼科检查（视力、视野、间接检眼镜）、标准化学测试（BUN、肌酐、AST、ALT、LDH、碱性磷酸酶、葡萄糖、胆红素、肌酸激酶）和血液学测试（血细胞比容、血红蛋白、白细胞计数和血小板计数），以及心脏检查（身体检查、基线心电图和 24 小时动态心电图记录）以检查心律失常和其他心脏病证据。

Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC 的住院研究：

志愿者将在 GCRC 给药前一晚住院，然后在第二天早上随机接受口服 (po) AQ-13 或 CQ 胶囊。 剂量将从 10 毫克基础开始，每个药物 x 剂量组有 8 名志愿者，并将在随后的组中增加到 100、300 和 600 毫克基础（每个药物 x 剂量组 8 名受试者，用于 10、100 和 300 毫克剂量 [小计48 名受试者]；每个药物 x 剂量组 12 名受试者，剂量为 600 mg，以便在进行等效治疗剂量之前比较 CQ 和 AQ-13 的药代动力学）。 应 FDA 的要求，将在 600 mg 剂量下添加第三组，以确定使用 CQ 胶囊获得的血液水平是否与使用市售 FDA 批准的 Sanofi-Winthrop CQ 片剂（Aralen™，即, 每个药物 x 剂量组 12 名受试者 600 mg x 3 药物组 [AQ-13 胶囊、CQ 胶囊和 Aralen™ CQ 片剂] = 36 名受试者的小计]）。

为了将 AQ-13 的吸收和代谢与 CQ 的吸收和代谢进行比较，将在紧接之前和 1、2、4、6、8、12、18、1、2、4、6、8、12、18、在 600 和 1500 毫克剂量后 24、36、48、60、72、84、96 和 120 小时使用肝素锁。 在 1500 mg 剂量下，将在第 1 天开始给药后的第 1-3 天收集 3 次 24 小时尿液，以比较 AQ-13、CQ 及其代谢物的尿液排泄。 接受 600 和 1500 毫克剂量的 AQ-13 或 CQ 的志愿者将在接下来的 4 周内每周两次返回血液样本，以确定 AQ-13、CQ 及其代谢物的终末半衰期。 在测量 600 mg 剂量后的 AQ-13、CQ 和代谢物水平后，将调整第二组研究中给出的剂量（等效治疗过程 - 即 1500 mg CQ）（剂量调整，见下文）以获得血液AQ-13 的水平类似于用 CQ 获得的水平。 在这些研究中，志愿者将在第 1 天和第 2 天的早晨接受等量的 600 毫克 CQ 碱，并在第 3 天额外接受 300 毫克的 CQ 碱等量。

以前使用 CQ（一种结构相似的氨基喹啉）的经验表明，大量过量服用 AQ-13 可能会导致心律失常，尽管以前没有人类使用 AQ-13 的经验。 尽管 CQ 的致心律失常作用仅在大量摄入或快速静脉输注时有报道，但这些 1 期研究将提供一个极好的机会来测试这种潜在的毒性。 因此，研究人员将在新奥尔良的第一阶段研究期间使用 Holter 监测，以确保没有证据表明 AQ-13 会导致心律失常。 传统的心电图将用于测试 T 波扁平化和 QTc 延长，通常见于接受 CQ 治疗过程的人。 将进行连续 Holter 监测以评估 AQ-13 和 CQ 对 1500 mg 剂量后 QT 间期的影响。

参与者的门诊随访：

在 GCRC 住院出院后（10、100、300 和 600 毫克剂量为 2½ 天；1500 毫克剂量为 3½ 天），参与者将被要求每周两次返回 GCRC，总共出院后 4 周获取血液用于药物和代谢物的血液水平，并用于评估不良事件 (AE)。 将在 2 周和 4 周的随访中重复进行 ECG 以及化学和血液学实验室测试。

AQ-13 的剂量调整：

SRI International 在 GLP 临床前毒理学和药代动力学研究中获得的数据表明，AQ-13 在大鼠和猴子中的口服生物利用度低于 CQ。 因此，AQ-13 在人体中的口服生物利用度可能（可能）低于 CQ，因此可能需要增加 AQ-13 的口服剂量以提供摩尔血药浓度AQ-13 的结果与既定口服剂量的 CQ 产生的结果相似。 为了估计获得类似口服生物利用度所需的 AQ-13 量，研究人员将比较 600 mg 剂量下 AQ-13 和 CQ 的血液水平和曲线下面积 (AUC)。 根据这些结果，研究人员将估计 AQ-13 所需的剂量调整（增加或减少），并在另外 12 名志愿者中测试该调整。 在确定产生等摩尔血液水平和 AUC 所需的 AQ-13 剂量后，研究人员将将该调整剂量与 1500 mg CQ 碱进行比较，以获得等效的 AQ-13 治疗剂量。