Estudios de AQ-13, un antipalúdico candidato a aminoquinolina, en comparación con la cloroquina

Población de estudio:

Se invitará a hombres y mujeres jóvenes sanos de 21 a 45 años de edad que no estén tomando medicamentos crónicos, con la excepción de las píldoras anticonceptivas, a participar en este estudio de fase 1 en el Centro de Investigación Clínica General (GCRC) de Tulane/LSU/Charity Hospital en Nueva Orleans. Los criterios de exclusión incluyen embarazo, lactancia, pruebas de función hepática o renal anormales, anemia (Hb < 12 g por dL), medicamentos crónicos que no sean píldoras anticonceptivas y un registro ECG o Holter de referencia anormal. Debido a que el propósito de esta prueba es determinar si es probable que AQ-13 tenga una toxicidad significativa en los africanos (malienses), ≥ 25 % de los voluntarios estudiados en Nueva Orleans serán afroamericanos.

Aleatorización:

Los códigos de asignación de medicamentos serán generados por el bioestadístico del estudio en bloques de tamaño 4 y 6, utilizando un software de computadora, y estarán sellados en sobres opacos numerados. Los tamaños de los bloques se determinarán al azar para que no sean conocidos por el personal del estudio. Los sobres que contienen los códigos de aleatorización se entregarán en mano al farmacéutico del estudio y se guardarán en la Farmacia de investigación, que se encuentra fuera del GCRC.

Cegador:

Los participantes del estudio, los investigadores y el personal no conocerán el tipo de fármaco administrado durante todo el estudio. Los informes provisionales al DSMB después de completar cada nivel de dosis se presentarán sin descifrar el código, a menos que el DSMB lo considere necesario. El farmacéutico del estudio abrirá el sobre que contiene el código de asignación del fármaco y el fármaco correspondiente se entregará al GCRC en la mañana de su administración. Con la excepción de las tabletas de CQ de 600 mg (Aralen™), los dos medicamentos (AQ-13 y CQ) se administrarán en forma y número capsulares idénticos.

Consentimiento informado:

Se obtendrá el consentimiento informado de cada participante antes de la selección. De acuerdo con las regulaciones del IRB, el formulario de consentimiento informado se actualizará y revisará en intervalos anuales o cada vez que se disponga de nueva información pertinente sobre los medicamentos del estudio o sus efectos secundarios.

Cribado de referencia:

Para determinar su elegibilidad, a cada voluntario se le realizará un examen físico completo, incluido un examen de la vista (agudeza visual, campos visuales, oftalmoscopia indirecta), paneles de pruebas químicas estándar (BUN, creatinina, AST, ALT, LDH, fosfatasa alcalina, glucosa, bilirrubina, creatina cinasa) y pruebas hematológicas (hematocrito, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos y recuento de plaquetas), y un examen cardíaco (examen físico, ECG inicial y registro Holter de 24 horas) para detectar arritmias y otras pruebas de enfermedad cardíaca.

Estudios de pacientes hospitalizados en Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Los voluntarios serán hospitalizados la noche anterior a la administración del fármaco en el GCRC, antes de la aleatorización para recibir cápsulas de AQ-13 o CQ por vía oral (po) a la mañana siguiente. Las dosis comenzarán con una base de 10 mg con 8 voluntarios por fármaco x grupo de dosis, y aumentarán en grupos posteriores a 100, 300 y 600 mg base (8 sujetos por fármaco x grupo de dosis para las dosis de 10, 100 y 300 mg [subtotal de 48 sujetos]; 12 sujetos por fármaco x grupo de dosis a la dosis de 600 mg para comparar la farmacocinética de CQ y AQ-13 antes de proceder a la dosis terapéutica equivalente). A pedido de la FDA, se agregará un tercer grupo a la dosis de 600 mg para determinar si los niveles en sangre obtenidos con las cápsulas de CQ son equivalentes a los niveles en sangre obtenidos con las tabletas Sanofi-Winthrop CQ aprobadas por la FDA disponibles en el mercado (Aralen™, es decir, , 12 sujetos por fármaco x grupo de dosis de 600 mg x 3 grupos de fármacos [cápsulas AQ-13, cápsulas CQ y tabletas Aralen™ CQ] = subtotal de 36 sujetos]).

Para comparar la absorción y metabolismo de AQ-13 con la absorción y metabolismo de CQ, se obtendrán muestras de sangre para AQ-13, CQ y niveles de metabolitos en sangre inmediatamente antes y 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 y 120 horas después de las dosis de 600 y 1500 mg utilizando un bloqueo de heparina. Con la dosis de 1500 mg, se obtendrán tres recolecciones de orina de 24 horas en los días 1 a 3 después de comenzar la dosificación el día 1 para comparar la excreción urinaria de AQ-13, CQ y sus metabolitos. Los voluntarios que reciban dosis de 600 y 1500 mg de AQ-13 o CQ regresarán para tomar muestras de sangre dos veces por semana durante las siguientes 4 semanas para definir las semividas terminales de AQ-13, CQ y sus metabolitos. Después de medir los niveles de AQ-13, CQ y metabolitos después de la dosis de 600 mg, se ajustarán las dosis administradas en el segundo grupo de estudios (ciclo terapéutico equivalente, es decir, 1500 mg de CQ) (Ajuste de dosis, ver más abajo) para obtener muestras de sangre. niveles de AQ-13 similares a los obtenidos con CQ. En estos estudios, los voluntarios recibirán el equivalente a 600 mg de CQ base en las mañanas de los días 1 y 2, y un equivalente adicional de 300 mg de CQ base el día 3.

La experiencia previa con CQ (una aminoquinolina estructuralmente similar) sugiere que las sobredosis masivas de AQ-13 pueden producir arritmias, aunque no ha habido experiencia humana previa con AQ-13. Aunque los efectos arritmiagénicos de CQ se han informado solo con ingestiones masivas o infusiones intravenosas rápidas, estos estudios de fase 1 brindarán una excelente oportunidad para probar esta toxicidad potencial. Por lo tanto, los investigadores utilizarán la monitorización Holter durante los estudios de fase 1 en Nueva Orleans para asegurarse de que no haya evidencia de arritmias con AQ-13. Se utilizarán electrocardiogramas convencionales para evaluar el aplanamiento de la onda T y la prolongación del intervalo QTc, que normalmente se observan en personas que reciben ciclos terapéuticos de CQ. Se realizará un monitoreo Holter continuo para evaluar los efectos de AQ-13 y CQ en el intervalo QT después de la dosis de 1500 mg.

Seguimientos ambulatorios de los participantes:

Después del alta de su hospitalización en el GCRC (2½ días para las dosis de 10, 100, 300 y 600 mg; 3½ días para la dosis de 1500 mg), se les pedirá a los participantes que regresen al GCRC dos veces por semana por un total de 4 semanas después del alta con el fin de obtener muestras de sangre para los niveles sanguíneos de fármacos y metabolitos, y para la evaluación de eventos adversos (AA). Se repetirán un ECG y pruebas de laboratorio de química y hematología en las visitas de seguimiento de 2 semanas y 4 semanas.

Ajuste de dosis para AQ-13:

Los datos obtenidos por SRI International durante los estudios farmacocinéticos y toxicológicos preclínicos de GLP indican que la biodisponibilidad oral de AQ-13 es menor que la de CQ en ratas y monos. Por lo tanto, es posible (quizás probable) que la biodisponibilidad oral de AQ-13 en humanos sea menor que la de CQ y, por lo tanto, que sea necesario aumentar la dosis oral de AQ-13 para proporcionar niveles sanguíneos molares. de AQ-13 similares a los producidos por las dosis orales establecidas de CQ. Para estimar la cantidad de AQ-13 necesaria para obtener una biodisponibilidad oral similar, los investigadores compararán los niveles en sangre y las áreas bajo la curva (AUC) para AQ-13 y CQ en la dosis de 600 mg. Con base en estos resultados, los investigadores estimarán el ajuste de dosis (incremento o disminución) necesario para AQ-13 y probarán ese ajuste en 12 voluntarios adicionales. Después de establecer la dosis de AQ-13 necesaria para producir niveles sanguíneos equimolares y AUC, los investigadores compararán esa dosis ajustada con 1500 mg de CQ base para la dosis terapéutica equivalente de AQ-13.