Estudos de AQ-13, um candidato a antimalárico de aminoquinolina, em comparação com a cloroquina

População do estudo:

Homens e mulheres jovens saudáveis ​​de 21 a 45 anos de idade que não tomam medicamentos crônicos, exceto pílulas anticoncepcionais, serão convidados a participar deste estudo de fase 1 no Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) em Nova Orleans. Os critérios de exclusão incluem gravidez, amamentação, testes de função hepática ou renal anormais, anemia (Hb < 12 gm por dL), medicamentos crônicos além de pílulas anticoncepcionais e ECG basal anormal ou registro de Holter. Como o objetivo deste teste é determinar se o AQ-13 tem probabilidade de ter toxicidade significativa em africanos (malianos), ≥ 25% dos voluntários estudados em Nova Orleans serão afro-americanos.

Randomization:

Os códigos de alocação de medicamentos serão gerados pelo bioestatístico do estudo em blocos de tamanho 4 e 6, usando software de computador, e serão lacrados em envelopes opacos numerados. Os tamanhos dos blocos serão determinados aleatoriamente para que não sejam conhecidos pelo pessoal do estudo. Os envelopes contendo os códigos de randomização serão entregues em mãos ao farmacêutico do estudo e guardados na Farmácia de Pesquisa, que fica fora do GCRC.

Cegueira:

Os participantes do estudo, investigadores e funcionários serão cegos para o tipo de medicamento administrado durante o estudo. Os relatórios provisórios ao DSMB após a conclusão de cada nível de dose serão apresentados sem quebrar o código, a menos que seja considerado necessário pelo DSMB. O envelope contendo o código de alocação do medicamento será aberto pelo farmacêutico do estudo e o medicamento apropriado será dispensado ao GCRC na manhã de sua administração. Com exceção dos comprimidos de CQ de 600 mg (Aralen™), os dois medicamentos (AQ-13 e CQ) serão administrados em número e forma capsular idênticos.

Consentimento Informado:

O consentimento informado será obtido de cada participante antes da triagem. De acordo com os regulamentos do IRB, o formulário de consentimento informado será atualizado e revisado anualmente ou sempre que novas informações pertinentes sobre os medicamentos do estudo ou seus efeitos colaterais estiverem disponíveis.

Triagem de linha de base:

Para determinar sua elegibilidade, cada voluntário fará um exame físico completo, incluindo um exame oftalmológico (acuidade visual, campos visuais, oftalmoscopia indireta), painéis de testes químicos padrão (BUN, Creatinina, AST, ALT, LDH, Fosfatase Alcalina, Glicose, Bilirrubina, Creatina Quinase) e testes hematológicos (Hematócrito, Hemoglobina, Contagem de Glóbulos Brancos e Contagem de Plaquetas) e um exame cardíaco (exame físico, ECG basal e registro Holter de 24 horas) para arritmias e outras evidências de doença cardíaca.

Estudos de internação no Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Os voluntários serão hospitalizados na noite anterior à administração do medicamento no GCRC, antes da randomização para receber cápsulas AQ-13 ou CQ por via oral (po) na manhã seguinte. As doses começarão com 10 mg de base com 8 voluntários por droga x grupo de dose e aumentarão nos grupos subsequentes para 100, 300 e 600 mg de base (8 indivíduos por droga x grupo de dose para as doses de 10, 100 e 300 mg [subtotal de 48 indivíduos]; 12 indivíduos por droga x grupo de dose na dose de 600 mg para comparar a farmacocinética de CQ e AQ-13 antes de prosseguir para a dose terapêutica equivalente). A pedido da FDA, um terceiro grupo será adicionado na dose de 600 mg para determinar se os níveis sanguíneos obtidos com cápsulas CQ são equivalentes aos níveis sanguíneos obtidos com comprimidos Sanofi-Winthrop CQ aprovados pela FDA comercialmente disponíveis (Aralen™, i.e. , 12 indivíduos por droga x grupo de dose a 600 mg x 3 grupos de drogas [AQ-13 cápsulas, cápsulas CQ e comprimidos Aralen™ CQ] = subtotal de 36 indivíduos]).

Para comparar a absorção e metabolismo de AQ-13 com a absorção e metabolismo de CQ, amostras de sangue serão obtidas para os níveis sanguíneos de AQ-13, CQ e metabólito imediatamente antes e 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 e 120 horas após as doses de 600 e 1.500 mg com bloqueio de heparina. Na dose de 1500 mg, três coletas de urina de 24 horas serão obtidas nos dias 1-3 após o início da dosagem no dia 1 para comparar a excreção urinária de AQ-13, CQ e seus metabólitos. Voluntários recebendo doses de 600 e 1500 mg de AQ-13 ou CQ retornarão para amostras de sangue duas vezes por semana durante as 4 semanas seguintes para definir as meias-vidas terminais de AQ-13, CQ e seus metabólitos. Após a medição dos níveis de AQ-13, CQ e metabólitos após a dose de 600 mg, as doses dadas no segundo conjunto de estudos (percurso terapêutico equivalente - ou seja, 1500 mg CQ) serão ajustadas (Ajuste de dose, veja abaixo) para obter sangue níveis de AQ-13 semelhantes aos obtidos com CQ. Nesses estudos, os voluntários receberão o equivalente a 600 mg de base CQ nas manhãs dos dias 1 e 2, e um equivalente adicional de 300 mg de base CQ no dia 3.

A experiência anterior com CQ (uma aminoquinolina estruturalmente semelhante) sugere que overdoses maciças de AQ-13 podem produzir arritmias, embora não haja experiência humana anterior com AQ-13. Embora os efeitos arritmiagênicos da CQ tenham sido relatados apenas com ingestões maciças ou infusões intravenosas rápidas, esses estudos de Fase 1 fornecerão uma excelente oportunidade para testar essa toxicidade potencial. Portanto, os investigadores usarão o monitoramento Holter durante os estudos de Fase 1 em Nova Orleans para garantir que não haja evidência de arritmias com AQ-13. Eletrocardiogramas convencionais serão usados ​​para testar o achatamento da onda T e o prolongamento do QTc, normalmente observados em pessoas que recebem cursos terapêuticos de CQ. Monitoramento contínuo com Holter será realizado para avaliar os efeitos de AQ-13 e CQ no intervalo QT após a dose de 1500 mg.

Acompanhamento ambulatorial dos participantes:

Após a alta de sua internação no GCRC (2 dias e meio para as doses de 10, 100, 300 e 600 mg; 3 dias e meio para a dose de 1500 mg), os participantes serão solicitados a retornar ao GCRC duas vezes por semana para um total de 4 semanas após a alta, a fim de obter sangue para os níveis sanguíneos de drogas e metabólitos e para a avaliação de eventos adversos (EAs). Um ECG e testes laboratoriais de química e hematologia serão repetidos nas visitas de acompanhamento de 2 semanas e 4 semanas.

Ajuste de dose para AQ-13:

Os dados obtidos pelo SRI International durante os estudos toxicológicos e farmacocinéticos pré-clínicos de GLP indicam que a biodisponibilidade oral de AQ-13 é menor que a de CQ em ratos e macacos. Portanto, é possível (talvez provável) que a biodisponibilidade oral de AQ-13 em humanos seja menor que a de CQ e, portanto, pode ser necessário aumentar a dose oral de AQ-13 para fornecer níveis sanguíneos molares de AQ-13 semelhantes aos produzidos pelas doses orais estabelecidas de CQ. Para estimar a quantidade de AQ-13 necessária para obter biodisponibilidade oral semelhante, os investigadores irão comparar os níveis sanguíneos e as áreas sob a curva (AUCs) para AQ-13 e CQ na dose de 600 mg. Com base nesses resultados, os pesquisadores estimarão o ajuste de dose (aumento ou diminuição) necessário para o AQ-13 e testarão esse ajuste em 12 voluntários adicionais. Depois de estabelecida a dose de AQ-13 necessária para produzir níveis sanguíneos equimolares e AUCs, os investigadores irão comparar essa dose ajustada com 1500 mg de CQ base para a dose terapêutica equivalente de AQ-13.