Studien zu AQ-13, einem möglichen Aminochinolin-Malariamittel, im Vergleich zu Chloroquin

Studienpopulation:

Gesunde junge Männer und Frauen im Alter von 21 bis 45 Jahren, die mit Ausnahme der Antibabypille keine chronischen Medikamente einnehmen, werden zur Teilnahme an dieser Phase-1-Studie am Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) in eingeladen New Orleans. Zu den Ausschlusskriterien gehören Schwangerschaft, Stillzeit, abnormale Leber- oder Nierenfunktionstests, Anämie (Hb < 12 g pro dl), chronische Medikamente außer Antibabypillen und ein abnormales Basis-EKG oder eine Holter-Aufzeichnung. Da der Zweck dieser Tests darin besteht, festzustellen, ob AQ-13 bei Afrikanern (Maliern) wahrscheinlich eine signifikante Toxizität aufweist, werden ≥ 25 % der in New Orleans untersuchten Freiwilligen Afroamerikaner sein.

Randomisierung:

Arzneimittelzuordnungscodes werden vom Studienbiostatistiker mithilfe von Computersoftware in Blöcken der Größe 4 und 6 generiert und in nummerierten, undurchsichtigen Umschlägen versiegelt. Die Blockgrößen werden nach dem Zufallsprinzip bestimmt, sodass sie dem Studienpersonal nicht bekannt sind. Die Umschläge mit den Randomisierungscodes werden dem Studienapotheker persönlich übergeben und in der Forschungsapotheke außerhalb des GCRC aufbewahrt.

Blendung:

Den Studienteilnehmern, Prüfärzten und Mitarbeitern wird die Art des während der Studie verabreichten Arzneimittels nicht bekannt sein. Die Zwischenberichte an das DSMB nach Abschluss jeder Dosisstufe werden ohne Verletzung des Codes vorgelegt, sofern das DSMB dies nicht für erforderlich hält. Der Umschlag mit dem Medikamentenzuteilungscode wird vom Studienapotheker geöffnet und das entsprechende Medikament wird am Morgen seiner Verabreichung an das GCRC abgegeben. Mit Ausnahme der 600-mg-CQ-Tabletten (Aralen™) werden die beiden Arzneimittel (AQ-13 und CQ) in identischer Kapselform und -anzahl verabreicht.

Einverständniserklärung:

Vor dem Screening wird von jedem Teilnehmer eine Einverständniserklärung eingeholt. Gemäß den IRB-Vorschriften wird das Einverständnisformular in jährlichen Abständen oder immer dann aktualisiert und überprüft, wenn neue relevante Informationen zu den Studienmedikamenten oder deren Nebenwirkungen verfügbar werden.

Basisscreening:

Um ihre Eignung festzustellen, wird jeder Freiwillige einer vollständigen körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer Augenuntersuchung (Sehschärfe, Gesichtsfelder, indirekte Ophthalmoskopie), einer Reihe von Standard-Chemietests (BUN, Kreatinin, AST, ALT, LDH, alkalische Phosphatase, Glukose, Bilirubin, Kreatinkinase) und hämatologische Tests (Hämatokrit, Hämoglobin, Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen) sowie eine Herzuntersuchung (körperliche Untersuchung, Basis-EKG und 24-Stunden-Holter-Aufzeichnung) auf Arrhythmien und andere Anzeichen einer Herzerkrankung.

Stationäre Studien am Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Freiwillige werden in der Nacht vor der Verabreichung des Arzneimittels im GCRC ins Krankenhaus eingeliefert, bevor sie randomisiert werden und am nächsten Morgen entweder AQ-13- oder CQ-Kapseln oral (po) erhalten. Die Dosen beginnen bei einer Basis von 10 mg mit 8 Freiwilligen pro Medikament x Dosisgruppe und werden in den folgenden Gruppen auf die Basis von 100, 300 und 600 mg gesteigert (8 Probanden pro Medikament x Dosisgruppe für die Dosen von 10, 100 und 300 mg [Zwischensumme von 48 Probanden]; 12 Probanden pro Medikament x Dosisgruppe bei der 600-mg-Dosis, um die Pharmakokinetik von CQ und AQ-13 zu vergleichen, bevor mit der äquivalenten therapeutischen Dosis fortgefahren wird). Auf Antrag der FDA wird eine dritte Gruppe bei der 600-mg-Dosis hinzugefügt, um zu bestimmen, ob die mit CQ-Kapseln erzielten Blutspiegel den Blutspiegeln entsprechen, die mit im Handel erhältlichen, von der FDA zugelassenen Sanofi-Winthrop CQ-Tabletten (Aralen™, d. h. , 12 Probanden pro Medikament x Dosisgruppe bei 600 mg x 3 Medikamentengruppen [AQ-13-Kapseln, CQ-Kapseln und Aralen™ CQ-Tabletten] = Zwischensumme von 36 Probanden]).

Um die Absorption und den Metabolismus von AQ-13 mit der Absorption und dem Metabolismus von CQ zu vergleichen, werden Blutproben für die Blutspiegel von AQ-13, CQ und Metaboliten unmittelbar vor und 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 entnommen. 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 und 120 Stunden nach den 600- und 1500-mg-Dosen unter Verwendung einer Heparin-Sperre. Bei der 1500-mg-Dosis werden an den Tagen 1–3 nach Beginn der Dosierung am ersten Tag drei 24-Stunden-Urinsammlungen durchgeführt, um die Urinausscheidung von AQ-13, CQ und ihren Metaboliten zu vergleichen. Freiwillige, die Dosen von 600 und 1500 mg AQ-13 oder CQ erhalten, werden in den folgenden 4 Wochen zweimal wöchentlich zur Blutentnahme zurückkehren, um die terminale Halbwertszeit von AQ-13, CQ und ihren Metaboliten zu bestimmen. Nach der Messung der AQ-13-, CQ- und Metabolitenspiegel nach der 600-mg-Dosis werden die im zweiten Studiensatz verabreichten Dosen (äquivalenter Therapieverlauf – d. h. 1500 mg CQ) angepasst (Dosisanpassung, siehe unten), um Blut zu gewinnen AQ-13-Spiegel ähnlich denen, die mit CQ erreicht werden. In diesen Studien erhalten Freiwillige morgens an Tag 1 und 2 das Äquivalent von 600 mg CQ-Base und am Tag 3 zusätzlich 300 mg CQ-Base-Äquivalent.

Frühere Erfahrungen mit CQ (einem strukturell ähnlichen Aminochinolin) legen nahe, dass massive Überdosierungen von AQ-13 Herzrhythmusstörungen hervorrufen können, obwohl bisher keine Erfahrungen mit AQ-13 beim Menschen vorliegen. Obwohl über arrhythmiagene Wirkungen von CQ nur bei massiver Einnahme oder schnellen intravenösen Infusionen berichtet wurde, bieten diese Phase-1-Studien eine hervorragende Gelegenheit, diese potenzielle Toxizität zu testen. Daher werden die Forscher während der Phase-1-Studien in New Orleans die Holter-Überwachung nutzen, um sicherzustellen, dass es keine Hinweise auf Arrhythmien mit AQ-13 gibt. Herkömmliche Elektrokardiogramme werden verwendet, um die Abflachung der T-Welle und die QTc-Verlängerung zu testen, die typischerweise bei Personen auftritt, die therapeutische CQ-Kurse erhalten. Eine kontinuierliche Holter-Überwachung wird durchgeführt, um die Auswirkungen von AQ-13 und CQ auf das QT-Intervall nach der 1500-mg-Dosis zu bewerten.

Ambulante Nachuntersuchungen der Teilnehmer:

Nach der Entlassung aus ihrem stationären Aufenthalt im GCRC (2½ Tage für die Dosen von 10, 100, 300 und 600 mg; 3½ Tage für die Dosis von 1500 mg) werden die Teilnehmer gebeten, insgesamt zweimal wöchentlich zum GCRC zurückzukehren 4 Wochen nach der Entlassung, um Blut für die Blutspiegel von Medikamenten und Metaboliten zu entnehmen und um unerwünschte Ereignisse (UE) zu beurteilen. Ein EKG sowie chemische und hämatologische Labortests werden bei den Nachuntersuchungen nach 2 und 4 Wochen wiederholt.

Dosisanpassung für AQ-13:

Die von SRI International im Rahmen präklinischer toxikologischer und pharmakokinetischer GLP-Studien erhaltenen Daten weisen darauf hin, dass die orale Bioverfügbarkeit von AQ-13 bei Ratten und Affen geringer ist als die von CQ. Daher ist es möglich (vielleicht sogar wahrscheinlich), dass die orale Bioverfügbarkeit von AQ-13 beim Menschen geringer ist als die von CQ und dass es daher notwendig sein könnte, die orale Dosis von AQ-13 zu erhöhen, um molare Blutspiegel bereitzustellen von AQ-13 ähnlich denen, die durch die etablierten oralen CQ-Dosen erzeugt werden. Um die Menge an AQ-13 abzuschätzen, die erforderlich ist, um eine ähnliche orale Bioverfügbarkeit zu erreichen, vergleichen die Forscher die Blutspiegel und Flächen unter der Kurve (AUCs) für AQ-13 und CQ bei der 600-mg-Dosis. Basierend auf diesen Ergebnissen werden die Forscher die für AQ-13 erforderliche Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) abschätzen und diese Anpassung an 12 weiteren Freiwilligen testen. Nachdem die zur Erzeugung äquimolarer Blutspiegel und AUCs erforderliche AQ-13-Dosis ermittelt wurde, vergleichen die Forscher diese angepasste Dosis mit 1500 mg CQ-Base für die äquivalente therapeutische Dosis von AQ-13.