Undersøgelser af AQ-13, en kandidat til aminoquinolin antimalaria, sammenlignet med klorokin

Undersøgelsespopulation:

Raske unge mænd og kvinder i alderen 21-45 år, som ikke tager kronisk medicin med undtagelse af p-piller, vil blive inviteret til at deltage i dette fase 1-studie på Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) i New Orleans. Eksklusionskriterier omfatter graviditet, amning, unormale lever- eller nyrefunktionstests, anæmi (Hb < 12 gm pr. dL), andre kroniske lægemidler end p-piller og en unormal baseline-EKG eller Holter-registrering. Fordi formålet med denne test er at afgøre, om AQ-13 sandsynligvis vil have signifikant toksicitet hos afrikanere (malianere), vil ≥ 25 % af de undersøgte frivillige i New Orleans være afroamerikanere.

Randomisering:

Lægemiddelallokeringskoder vil blive genereret af undersøgelsens biostatistiker i blokke af størrelse 4 og 6 ved hjælp af computersoftware og vil blive forseglet i nummererede, uigennemsigtige konvolutter. Blokstørrelser vil blive bestemt tilfældigt, så de ikke vil være kendt af undersøgelsens personale. Konvolutterne, der indeholder randomiseringskoderne, vil blive leveret i hånden til studiefarmaceuten og opbevaret i Research Pharmacy, som ligger uden for GCRC.

Blænding:

Deltagerne i undersøgelsen, efterforskerne og personalet vil blive blindet over for den type lægemiddel, der administreres gennem hele undersøgelsen. Midlertidige rapporter til DSMB efter fuldførelse af hvert dosisniveau vil blive præsenteret uden at bryde koden, medmindre det skønnes nødvendigt af DSMB. Kuverten, der indeholder lægemiddelallokeringskoden, åbnes af studiefarmaceuten, og det relevante lægemiddel vil blive udleveret til GCRC om morgenen dets administration. Med undtagelse af 600 mg CQ tabletterne (Aralen™) tabletterne, vil de to lægemidler (AQ-13 og CQ) blive administreret i identisk kapselform og antal.

Informeret samtykke:

Informeret samtykke vil blive indhentet fra hver deltager før screening. I henhold til IRB-reglerne vil den informerede samtykkeformular blive opdateret og gennemgået med årlige intervaller, eller når ny relevant information om undersøgelseslægemidlerne eller deres bivirkninger bliver tilgængelige.

Baseline screening:

For at bestemme deres berettigelse vil hver frivillig have en komplet fysisk undersøgelse, inklusive en øjenundersøgelse (synsstyrke, synsfelter, indirekte oftalmoskopi), paneler af standard kemiske tests (BUN, Kreatinin, AST, ALT, LDH, Alkaline Phosphatase, Glucose, Bilirubin, Kreatinkinase) og hæmatologiske tests (hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer og blodpladetal) og en hjerteundersøgelse (fysisk undersøgelse, baseline-EKG og 24-timers Holter-registrering) for arytmier og andre tegn på hjertesygdom.

Indlagte undersøgelser på Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Frivillige vil blive indlagt natten før lægemiddeladministration på GCRC før randomisering for at modtage enten AQ-13 eller CQ kapsler oralt (po) næste morgen. Doserne begynder ved 10 mg base med 8 frivillige pr. lægemiddel x dosisgruppe og vil eskalere i efterfølgende grupper til 100, 300 og 600 mg base (8 forsøgspersoner pr. lægemiddel x dosisgruppe for 10, 100 og 300 mg doser [subtotal af 48 forsøgspersoner]; 12 forsøgspersoner pr. lægemiddel x dosisgruppe ved 600 mg-dosis for at sammenligne farmakokinetikken af ​​CQ og AQ-13, før man fortsætter til den ækvivalente terapeutiske dosis). På anmodning fra FDA vil en tredje gruppe blive tilføjet ved 600 mg-dosis for at bestemme, om blodniveauerne opnået med CQ-kapsler er ækvivalente med blodniveauerne opnået med kommercielt tilgængelige FDA-godkendte Sanofi-Winthrop CQ-tabletter (Aralen™, dvs. , 12 forsøgspersoner pr. lægemiddel x dosisgruppe ved 600 mg x 3 lægemiddelgrupper [AQ-13 kapsler, CQ-kapsler og Aralen™ CQ-tabletter] = subtotal af 36 forsøgspersoner]).

For at sammenligne absorptionen og metabolismen af ​​AQ-13 med absorptionen og metabolismen af ​​CQ, vil der blive taget blodprøver for AQ-13, CQ og metabolitternes blodniveauer umiddelbart før og 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 og 120 timer efter 600 og 1500 mg doserne ved brug af en heparinlås. Ved 1500 mg dosis vil der blive opnået tre 24-timers urinopsamlinger på dag 1-3 efter påbegyndelse af dosering på dag 1 for at sammenligne urinudskillelsen af ​​AQ-13, CQ og deres metabolitter. Frivillige, der modtager 600 og 1500 mg doser af AQ-13 eller CQ, vil vende tilbage til blodprøver to gange om ugen i løbet af de efterfølgende 4 uger for at definere de terminale halveringstider for AQ-13, CQ og deres metabolitter. Efter måling af AQ-13, CQ og metabolitniveauer efter 600 mg dosis, vil doserne givet i det andet sæt af undersøgelser (ækvivalent terapeutisk forløb - dvs. 1500 mg CQ) blive justeret (Dosisjustering, se nedenfor) for at opnå blod niveauer af AQ-13 svarende til dem opnået med CQ. I disse undersøgelser vil frivillige modtage det, der svarer til 600 mg CQ-base om morgenen dag 1 og 2, og yderligere 300 mg CQ-baseækvivalent på dag 3.

Tidligere erfaringer med CQ (et strukturelt lignende aminoquinolin) tyder på, at massive overdoser af AQ-13 kan give arytmier, selvom der ikke har været nogen tidligere menneskelig erfaring med AQ-13. Selvom de arytmiagene virkninger af CQ kun er blevet rapporteret ved massiv indtagelse eller hurtige intravenøse infusioner, vil disse fase 1-studier give en glimrende mulighed for at teste for denne potentielle toksicitet. Derfor vil efterforskere bruge Holter-monitorering under fase 1-studierne i New Orleans for at sikre, at der ikke er tegn på arytmier med AQ-13. Konventionelle elektrokardiogrammer vil blive brugt til at teste for T-bølgeudfladning og QTc-forlængelse, typisk set hos personer, der modtager terapeutiske forløb af CQ. Kontinuerlig Holter-monitorering vil blive udført for at evaluere virkningerne af AQ-13 og CQ på QT-intervallet efter 1500 mg dosis.

Deltagernes ambulante opfølgninger:

Efter udskrivelse fra deres indlagte ophold på GCRC (2½ dag for 10, 100, 300 og 600 mg doser; 3½ dag for 1500 mg dosis), vil deltagerne blive bedt om at vende tilbage til GCRC to gange ugentligt i i alt 4 uger efter udskrivelsen for at få blod til lægemiddel- og metabolitniveauer i blodet og til evaluering af uønskede hændelser (AE'er). Et EKG og kemi- og hæmatologiske laboratorietest vil blive gentaget ved 2-ugers og 4-ugers opfølgningsbesøg.

Dosisjustering for AQ-13:

Data opnået af SRI International under GLP prækliniske toksikologiske og farmakokinetiske undersøgelser indikerer, at den orale biotilgængelighed af AQ-13 er mindre end for CQ hos rotter og aber. Derfor er det muligt (måske sandsynligt), at den orale biotilgængelighed af AQ-13 hos mennesker vil være mindre end for CQ, og derfor kan det være nødvendigt at øge den orale dosis af AQ-13 for at give molære blodniveauer af AQ-13 svarende til dem, der produceres af de etablerede orale doser af CQ. For at estimere mængden af ​​AQ-13, der er nødvendig for at opnå tilsvarende oral biotilgængelighed, vil efterforskere sammenligne blodniveauer og arealer under kurven (AUC'er) for AQ-13 og CQ ved 600 mg dosis. Baseret på disse resultater vil forskerne estimere den dosisjustering (stigning eller reduktion), der er nødvendig for AQ-13, og teste denne justering hos 12 yderligere frivillige. Efter at den dosis af AQ-13, der er nødvendig for at producere ækvimolære blodniveauer og AUC'er, er blevet fastlagt, vil efterforskerne sammenligne den justerede dosis med 1500 mg CQ-base for den ækvivalente terapeutiske dosis af AQ-13.