Studie AQ-13, kandidátského aminochinolinového antimalarika, ve srovnání s chlorochinem

Studijní populace:

Zdraví mladí muži a ženy ve věku 21–45 let, kteří neužívají žádné chronické léky s výjimkou antikoncepčních pilulek, budou pozváni k účasti na této studii fáze 1 v Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) v New Orleans. Kritéria vyloučení zahrnují těhotenství, kojení, abnormální jaterní nebo ledvinové funkční testy, anémii (Hb < 12 gm na dl), chronické léky jiné než antikoncepční pilulky a abnormální výchozí EKG nebo Holterův záznam. Protože účelem tohoto testování je určit, zda je pravděpodobné, že AQ-13 bude mít významnou toxicitu u Afričanů (Malianů), ≥ 25 % dobrovolníků studovaných v New Orleans budou Afroameričané.

Randomizace:

Alokační kódy léků budou generovány biostatistikem studie v blocích velikosti 4 a 6 pomocí počítačového softwaru a budou zapečetěny v očíslovaných, neprůhledných obálkách. Velikosti bloků budou určeny náhodně, takže nebudou známy pracovníkům studie. Obálky obsahující randomizační kódy budou ručně doručeny lékárníkovi studie a uloženy ve Výzkumné lékárně, která je mimo GCRC.

Oslepující:

Účastníci studie, vyšetřovatelé a zaměstnanci budou zaslepeni vůči typu léku podávaného během studie. Průběžné zprávy pro DSMB po dokončení každé úrovně dávky budou předloženy bez porušení kódu, pokud to DSMB nebude považovat za nutné. Obálku obsahující alokační kód léku otevře studijní lékárník a příslušný lék bude vydán GCRC ráno po jeho podání. S výjimkou 600mg tablet CQ (Aralen™) budou oba léky (AQ-13 a CQ) podávány v identické kapsulární formě a počtu.

Informovaný souhlas:

Před projekcí bude od každého účastníka získán informovaný souhlas. V souladu s předpisy IRB bude formulář informovaného souhlasu aktualizován a přezkoumáván v ročních intervalech nebo kdykoli budou k dispozici nové relevantní informace o studovaných lécích nebo jejich vedlejších účincích.

Základní screening:

K určení způsobilosti každého dobrovolníka absolvuje kompletní fyzikální vyšetření, včetně očního vyšetření (zraková ostrost, zorná pole, nepřímá oftalmoskopie), panely standardních chemických testů (BUN, kreatinin, AST, ALT, LDH, alkalická fosfatáza, glukóza, Bilirubin, kreatinkináza) a hematologické testy (hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek a počet krevních destiček) a vyšetření srdce (fyzické vyšetření, základní EKG a 24hodinový Holterův záznam) na arytmie a další známky srdečního onemocnění.

Ústavní studie v Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Dobrovolníci budou hospitalizováni noc před podáním léku v GCRC, před randomizací, aby dostali buď AQ-13 nebo CQ kapsle orálně (po) následující ráno. Dávky začnou na 10 mg bázi s 8 dobrovolníky na lék x dávkovou skupinu a budou eskalovat v následujících skupinách na 100, 300 a 600 mg báze (8 subjektů na lék x dávkovou skupinu pro dávky 10, 100 a 300 mg [mezisoučet 48 subjektů]; 12 subjektů na skupinu lék x dávka při dávce 600 mg za účelem srovnání farmakokinetiky CQ a AQ-13 před přistoupením k ekvivalentní terapeutické dávce). Na žádost FDA bude přidána třetí skupina v dávce 600 mg, aby se zjistilo, zda hladiny v krvi získané pomocí kapslí CQ jsou ekvivalentní krevním hladinám získaným pomocí komerčně dostupných tablet Sanofi-Winthrop CQ (Aralen™, tj. , 12 subjektů na skupinu lék x dávka při 600 mg x 3 skupiny léků [AQ-13 kapsle, CQ kapsle a Aralen™ CQ tablety] = mezisoučet 36 subjektů]).

Pro srovnání absorpce a metabolismu AQ-13 s absorpcí a metabolismem CQ budou odebrány vzorky krve pro hladiny AQ-13, CQ a metabolitů v krvi bezprostředně před a 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 a 120 hodin po dávkách 600 a 1500 mg za použití heparinového zámku. Při dávce 1500 mg budou získány tři 24hodinové sběry moči ve dnech 1-3 po zahájení dávkování v den 1, aby bylo možné porovnat vylučování AQ-13, CQ a jejich metabolitů močí. Dobrovolníci, kteří dostávají dávky 600 a 1500 mg AQ-13 nebo CQ, se budou vracet pro vzorky krve dvakrát týdně během následujících 4 týdnů, aby definovali terminální poločasy AQ-13, CQ a jejich metabolitů. Po změření hladin AQ-13, CQ a metabolitů po dávce 600 mg budou dávky podané v druhé sadě studií (ekvivalentní terapeutický průběh - tj. 1500 mg CQ) upraveny (Úprava dávky, viz níže), aby se získala krev hladiny AQ-13 podobné těm, které byly získány s CQ. V těchto studiích dostanou dobrovolníci ekvivalent 600 mg báze CQ ráno ve dnech 1 a 2 a dalších 300 mg ekvivalentu báze CQ v den 3.

Předchozí zkušenosti s CQ (strukturálně podobný aminochinolin) naznačují, že masivní předávkování AQ-13 může vyvolat arytmie, ačkoli u člověka nebyly žádné předchozí zkušenosti s AQ-13. Ačkoli arytmiagenní účinky CQ byly hlášeny pouze při masivním požití nebo rychlých intravenózních infuzích, tyto studie fáze 1 poskytnou vynikající příležitost otestovat tuto potenciální toxicitu. Proto vyšetřovatelé použijí Holterovo monitorování během 1. fáze studií v New Orleans, aby zajistili, že neexistují žádné známky arytmií s AQ-13. Konvenční elektrokardiogramy budou použity k testování zploštění T vlny a prodloužení QTc, typicky pozorované u osob, které dostávají terapeutické cykly CQ. Bude prováděno kontinuální Holterovo monitorování, aby se vyhodnotily účinky AQ-13 a CQ na QT interval po dávce 1500 mg.

Ambulantní sledování účastníků:

Po propuštění z hospitalizace v GCRC (2½ dne pro dávky 10, 100, 300 a 600 mg; 3½ dne pro dávku 1500 mg) budou účastníci požádáni, aby se vrátili do GCRC dvakrát týdně, celkem tedy 4 týdny po propuštění za účelem získání krve pro stanovení hladiny léku a metabolitu v krvi a pro vyhodnocení nežádoucích účinků (AE). EKG a chemické a hematologické laboratorní testy budou opakovány při kontrolních návštěvách po 2 a 4 týdnech.

Úprava dávky pro AQ-13:

Údaje získané SRI International během GLP preklinických toxikologických a farmakokinetických studií ukazují, že orální biologická dostupnost AQ-13 je u potkanů ​​a opic nižší než u CQ. Proto je možné (možná pravděpodobné), že perorální biologická dostupnost AQ-13 u lidí bude nižší než u CQ, a proto může být nutné zvýšit perorální dávku AQ-13, aby byly zajištěny molární hladiny v krvi. AQ-13 podobné těm produkovaným zavedenými perorálními dávkami CQ. K odhadu množství AQ-13 nezbytného k získání podobné orální biologické dostupnosti budou výzkumníci porovnávat krevní hladiny a plochy pod křivkou (AUC) pro AQ-13 a CQ při dávce 600 mg. Na základě těchto výsledků vědci odhadnou úpravu dávky (přírůstek nebo snížení) nezbytnou pro AQ-13 a otestují tuto úpravu u 12 dalších dobrovolníků. Poté, co byla stanovena dávka AQ-13 nezbytná k vytvoření ekvimolárních krevních hladin a AUC, výzkumníci porovnají upravenou dávku s 1500 mg báze CQ pro ekvivalentní terapeutickou dávku AQ-13.