Studier av AQ-13, en kandidat aminokinolin antimalariamiddel, sammenlignet med klorokin

Studiepopulasjon:

Friske unge menn og kvinner i alderen 21–45 år som ikke tar kroniske medisiner med unntak av p-piller, vil bli invitert til å delta i denne fase 1-studien ved Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) i New Orleans. Eksklusjonskriterier inkluderer graviditet, amming, unormale lever- eller nyrefunksjonstester, anemi (Hb < 12 g per dL), kroniske medisiner andre enn p-piller og en unormal baseline-EKG eller Holter-registrering. Fordi formålet med denne testen er å avgjøre om AQ-13 sannsynligvis vil ha betydelig toksisitet hos afrikanere (malianere), vil ≥ 25 % av de frivillige som er studert i New Orleans være afroamerikanere.

Randomisering:

Legemiddelallokeringskoder vil bli generert av studiens biostatistiker i blokker av størrelse 4 og 6, ved bruk av dataprogramvare, og vil bli forseglet i nummererte, ugjennomsiktige konvolutter. Blokkstørrelser vil bli bestemt tilfeldig slik at de ikke vil være kjent for studiepersonellet. Konvoluttene som inneholder randomiseringskodene vil bli håndlevert til studiefarmasøyten og oppbevart i Research Pharmacy, som ligger utenfor GCRC.

Blinding:

Studiedeltakerne, etterforskerne og ansatte vil bli blindet for typen medikament som administreres gjennom hele studien. Midlertidige rapporter til DSMB etter fullføring av hvert dosenivå vil bli presentert uten å bryte koden, med mindre det anses nødvendig av DSMB. Konvolutten som inneholder legemiddelallokeringskoden vil bli åpnet av studiefarmasøyten, og det aktuelle legemidlet vil bli utlevert til GCRC om morgenen det administreres. Med unntak av 600 mg CQ tabletter (Aralen™) tabletter, vil de to legemidlene (AQ-13 og CQ) administreres i identisk kapselform og antall.

Informert samtykke:

Informert samtykke vil bli innhentet fra hver deltaker før screening. I henhold til IRB-regelverket vil skjemaet for informert samtykke bli oppdatert og gjennomgått med årlige intervaller eller når ny relevant informasjon om studiemedikamentene eller deres bivirkninger blir tilgjengelig.

Grunnlinjescreening:

For å avgjøre om de er kvalifisert, vil hver frivillig ha en fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert en øyeundersøkelse (synsstyrke, synsfelt, indirekte oftalmoskopi), paneler med standard kjemiske tester (BUN, kreatinin, AST, ALT, LDH, alkalisk fosfatase, glukose, Bilirubin, kreatinkinase) og hematologiske tester (hematokrit, hemoglobin, antall hvite celler og antall blodplater), og en hjerteundersøkelse (fysisk undersøkelse, baseline EKG og 24-timers Holter-registrering) for arytmier og andre tegn på hjertesykdom.

Innlagte studier ved Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Frivillige vil bli innlagt på sykehus natten før legemiddeladministrering ved GCRC, før randomisering for å motta enten AQ-13 eller CQ kapsler oralt (po) neste morgen. Doser vil begynne ved 10 mg base med 8 frivillige per medikament x dosegruppe, og vil eskalere i påfølgende grupper til 100, 300 og 600 mg base (8 individer per medikament x dosegruppe for 10, 100 og 300 mg doser [subtotal av 48 forsøkspersoner]; 12 individer per medikament x dosegruppe ved 600 mg dose for å sammenligne farmakokinetikken til CQ og AQ-13 før man fortsetter til den ekvivalente terapeutiske dosen). På forespørsel fra FDA vil en tredje gruppe bli lagt til med 600 mg dose for å avgjøre om blodnivåene oppnådd med CQ-kapsler er ekvivalente med blodnivåene oppnådd med kommersielt tilgjengelige FDA-godkjente Sanofi-Winthrop CQ-tabletter (Aralen™, dvs. , 12 forsøkspersoner per medikament x dosegruppe ved 600 mg x 3 medikamentgrupper [AQ-13 kapsler, CQ-kapsler og Aralen™ CQ-tabletter] = subtotal av 36 forsøkspersoner]).

For å sammenligne absorpsjon og metabolisme av AQ-13 med absorpsjon og metabolisme av CQ, vil det bli tatt blodprøver for AQ-13, CQ og metabolittblodnivåer umiddelbart før og 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 og 120 timer etter 600 og 1500 mg dosene ved bruk av heparinlås. Ved 1500 mg dosen vil tre 24-timers urinsamlinger bli oppnådd på dag 1-3 etter påbegynt dosering på dag 1 for å sammenligne urinutskillelsen av AQ-13, CQ og deres metabolitter. Frivillige som mottar 600 og 1500 mg doser av AQ-13 eller CQ vil returnere for blodprøver to ganger ukentlig i løpet av de påfølgende 4 ukene for å definere de terminale halveringstidene til AQ-13, CQ og deres metabolitter. Etter måling av AQ-13, CQ og metabolittnivåer etter 600 mg dosen, vil dosene gitt i det andre settet med studier (ekvivalent terapeutisk kurs - dvs. 1500 mg CQ) bli justert (dosejustering, se nedenfor) for å få blod nivåer av AQ-13 tilsvarende de som oppnås med CQ. I disse studiene vil frivillige motta tilsvarende 600 mg CQ base om morgenen dag 1 og 2, og ytterligere 300 mg CQ base ekvivalent på dag 3.

Tidligere erfaring med CQ (et strukturelt lignende aminokinolin) tyder på at massive overdoser av AQ-13 kan gi arytmier, selv om det ikke har vært noen tidligere erfaring fra mennesker med AQ-13. Selv om de arytmiagene effektene av CQ kun er rapportert ved massive inntak eller raske intravenøse infusjoner, vil disse fase 1-studiene gi en utmerket mulighet til å teste for denne potensielle toksisiteten. Derfor vil etterforskere bruke Holter-overvåking under fase 1-studiene i New Orleans for å sikre at det ikke er tegn på arytmier med AQ-13. Konvensjonelle elektrokardiogrammer vil bli brukt for å teste for T-bølgeutflatning og QTc-forlengelse, vanligvis sett hos personer som får terapeutiske kurer med CQ. Kontinuerlig Holter-overvåking vil bli utført for å evaluere effekten av AQ-13 og CQ på QT-intervallet etter dosen på 1500 mg.

Deltakernes polikliniske oppfølging:

Etter utskrivning fra pasientoppholdet ved GCRC (2½ dager for 10, 100, 300 og 600 mg doser; 3½ dager for 1500 mg dosen), vil deltakerne bli bedt om å returnere til GCRC to ganger ukentlig for totalt 4 uker etter utskrivning for å få blod for medikament- og metabolittnivåer i blodet, og for evaluering av uønskede hendelser (AE). Et EKG og laboratorietester for kjemi og hematologi vil bli gjentatt ved 2 ukers og 4 ukers oppfølgingsbesøk.

Dosejustering for AQ-13:

Dataene innhentet av SRI International under GLP prekliniske toksikologiske og farmakokinetiske studier indikerer at den orale biotilgjengeligheten av AQ-13 er mindre enn for CQ hos rotter og aper. Derfor er det mulig (kanskje sannsynlig) at den orale biotilgjengeligheten av AQ-13 hos mennesker vil være mindre enn for CQ, og dermed at det kan være nødvendig å øke den orale dosen av AQ-13 for å gi molare blodnivåer av AQ-13 lik de som produseres av de etablerte orale dosene av CQ. For å estimere mengden AQ-13 som er nødvendig for å oppnå tilsvarende oral biotilgjengelighet, vil etterforskere sammenligne blodnivåer og arealer under kurven (AUC) for AQ-13 og CQ ved 600 mg dose. Basert på disse resultatene vil forskerne estimere dosejusteringen (økning eller reduksjon) som er nødvendig for AQ-13 og teste den justeringen hos 12 ekstra frivillige. Etter at dosen av AQ-13 som er nødvendig for å produsere ekvimolare blodnivåer og AUC er etablert, vil etterforskerne sammenligne den justerte dosen med 1500 mg CQ base for den ekvivalente terapeutiske dosen av AQ-13.