Tutkimukset AQ-13:sta, ehdokas aminokinoliinimalarilääkkeestä, vertailussa klorokiiniin

Tutkimusväestö:

Terveet 21–45-vuotiaat nuoret miehet ja naiset, jotka eivät käytä kroonisia lääkkeitä ehkäisypillereitä lukuun ottamatta, kutsutaan osallistumaan tähän vaiheen 1 tutkimukseen Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Centerissä (GCRC) New Orleans. Poissulkemiskriteereitä ovat raskaus, imetys, epänormaalit maksan tai munuaisten toimintakokeet, anemia (Hb < 12 gm/dl), krooniset lääkkeet, muut kuin ehkäisypillerit ja epänormaali EKG- tai Holter-tulosten lähtötaso. Koska tämän testin tarkoituksena on määrittää, onko AQ-13:lla todennäköisesti merkittävää toksisuutta afrikkalaisissa (malilaisissa), ≥ 25 % New Orleansissa tutkituista vapaaehtoisista on afroamerikkalaisia.

Satunnaistaminen:

Tutkimusbiostatistikot muodostavat lääkkeiden allokaatiokoodit kooltaan 4 ja 6 tietokoneohjelmistolla ja sinetöidään numeroituihin, läpinäkymättömiin kirjekuoriin. Lohkojen koot määritetään satunnaisesti niin, että ne eivät ole tutkimushenkilöstön tiedossa. Satunnaistuskoodit sisältävät kirjekuoret toimitetaan käsin tutkimusproviisorille ja säilytetään Tutkimusapteekissa, joka on GCRC:n ulkopuolella.

Sokeus:

Tutkimukseen osallistujat, tutkijat ja henkilökunta sokeutuvat koko tutkimuksen ajan annetun lääkkeen tyypille. Väliraportit DSMB:lle kunkin annostason suorittamisen jälkeen esitetään koodia rikkomatta, ellei DSMB katso sitä tarpeelliseksi. Tutkimusapteekki avaa lääkkeen allokointikoodin sisältävän kirjekuoren ja oikea lääke luovutetaan GCRC:lle sen antoaamuna. Lukuun ottamatta 600 mg:n CQ-tabletteja (Aralen™) -tabletteja, nämä kaksi lääkettä (AQ-13 ja CQ) annetaan samassa kapselimuodossa ja -määrässä.

Tietoinen suostumus:

Jokaiselta osallistujalta hankitaan tietoinen suostumus ennen seulontaa. IRB-säännösten mukaisesti tietoinen suostumuslomake päivitetään ja tarkistetaan vuosittain tai aina, kun uutta olennaista tietoa tutkimuslääkkeistä tai niiden sivuvaikutuksista tulee saataville.

Perusseulonta:

Kelpoisuuden määrittämiseksi jokaisella vapaaehtoisella on täydellinen fyysinen koe, joka sisältää näöntarkastuksen (näöntarkkuus, näkökentät, epäsuora oftalmoskopia), standardikemiallisten testien paneelit (BUN, kreatiniini, AST, ALT, LDH, alkalinen fosfataasi, glukoosi, Bilirubiini, kreatiinikinaasi) ja hematologiset testit (hematokriitti, hemoglobiini, valkosolujen määrä ja verihiutaleiden määrä) sekä sydämen tutkimus (fyysinen tutkimus, lähtötilanteen EKG ja 24 tunnin Holter-tallennus) rytmihäiriöiden ja muiden sydänsairauksien todisteiden varalta.

Potilastutkimukset Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:ssä:

Vapaaehtoiset viedään sairaalaan iltana ennen lääkkeen antamista GCRC:ssä, ennen satunnaistamista saadakseen joko AQ-13- tai CQ-kapseleita suun kautta (po) seuraavana aamuna. Annokset alkavat 10 mg:n emäksestä kahdeksalla vapaaehtoisella per lääke x annosryhmä, ja nousevat myöhemmissä ryhmissä 100, 300 ja 600 mg:aan (8 henkilöä lääkeaine x annosryhmää kohden 10, 100 ja 300 mg:n annoksilla [välisumma 48 koehenkilöä]; 12 koehenkilöä lääkettä x annosryhmää kohden 600 mg:n annoksella CQ:n ja AQ-13:n farmakokinetiikan vertaamiseksi ennen kuin siirrytään vastaavaan terapeuttiseen annokseen). FDA:n pyynnöstä kolmas ryhmä lisätään 600 mg:n annoksella sen määrittämiseksi, vastaavatko CQ-kapseleilla saadut veren tasot kaupallisesti saatavilla olevilla FDA:n hyväksymillä Sanofi-Winthrop CQ -tableteilla (Aralen™, ts. , 12 koehenkilöä per lääke x annosryhmä 600 mg:lla x 3 lääkeryhmää [AQ-13 kapselia, CQ-kapselia ja Aralen™ CQ -tablettia] = 36 kohteen välisumma]).

AQ-13:n imeytymisen ja aineenvaihdunnan vertaamiseksi CQ:n imeytymiseen ja aineenvaihduntaan otetaan verinäytteitä AQ-13:n, CQ:n ja metaboliittien veriarvoista välittömästi ennen ja 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 ja 120 tuntia 600 ja 1500 mg:n annoksen jälkeen hepariinilukkoa käyttäen. 1500 mg:n annoksella otetaan kolme 24 tunnin virtsanottoa päivinä 1-3 sen jälkeen, kun annostelu aloitettiin päivänä 1, jotta voidaan verrata AQ-13:n, CQ:n ja niiden metaboliittien erittymistä virtsaan. Vapaaehtoiset, jotka saavat 600 ja 1500 mg:n annoksia AQ-13:a tai CQ:ta, palaavat ottamaan verinäytteitä kahdesti viikossa seuraavien 4 viikon aikana määrittääkseen AQ-13:n, CQ:n ja niiden metaboliittien terminaaliset puoliintumisajat. Kun AQ-13-, CQ- ja metaboliittitasot on mitattu 600 mg:n annoksen jälkeen, toisessa tutkimussarjassa (vastaava terapeuttinen kurssi - eli 1500 mg CQ) annetut annokset säädetään (Dose Adjustment, katso alla) veren saamiseksi. AQ-13:n tasot ovat samanlaisia ​​kuin CQ:lla saadut. Näissä tutkimuksissa vapaaehtoiset saavat 600 mg:aa CQ-emästä vastaavan määrän päivien 1 ja 2 aamuisin ja lisäksi 300 mg CQ-emäsekvivalenttia päivänä 3.

Aikaisempi kokemus CQ:sta (rakenteellisesti samanlainen aminokinoliini) viittaa siihen, että massiiviset AQ-13:n yliannostukset voivat aiheuttaa rytmihäiriöitä, vaikka ihmisillä ei ole aikaisempaa kokemusta AQ-13:sta. Vaikka CQ:n rytmihäiriövaikutuksia on raportoitu vain massiivisilla nielemisillä tai nopeilla suonensisäisillä infuusioilla, nämä vaiheen 1 tutkimukset tarjoavat erinomaisen tilaisuuden testata tätä mahdollista myrkyllisyyttä. Siksi tutkijat käyttävät Holter-seurantaa vaiheen 1 tutkimusten aikana New Orleansissa varmistaakseen, ettei AQ-13:n aiheuttamista rytmihäiriöistä ole näyttöä. Tavanomaisia ​​elektrokardiogrammeja käytetään testaamaan T-aallon tasoittumista ja QTc-ajan pidentymistä, joita tyypillisesti havaitaan henkilöillä, jotka saavat terapeuttisia CQ-kursseja. Jatkuva Holter-seuranta suoritetaan AQ-13:n ja CQ:n vaikutusten arvioimiseksi QT-väliin 1500 mg:n annoksen jälkeen.

Osallistujien avohoitoseuranta:

Kotiutumisen jälkeen GCRC:ssä (2½ päivää 10, 100, 300 ja 600 mg:n annoksilla; 3½ päivää 1500 mg:n annoksella) osallistujia pyydetään palaamaan GCRC:hen kahdesti viikossa yhteensä 4 viikkoa kotiutuksen jälkeen veren keräämiseksi lääke- ja metaboliittitasojen selvittämiseksi sekä haittavaikutusten arvioimiseksi. EKG sekä kemialliset ja hematologiset laboratoriotutkimukset toistetaan 2 viikon ja 4 viikon seurantakäynneillä.

AQ-13:n annoksen säätö:

SRI Internationalin GLP:n prekliinisissä toksikologisissa ja farmakokineettisissä tutkimuksissa saamat tiedot osoittavat, että AQ-13:n oraalinen biologinen hyötyosuus on pienempi kuin CQ:n rotilla ja apinoilla. Siksi on mahdollista (ehkä todennäköistä), että AQ-13:n oraalinen biologinen hyötyosuus ihmisillä on pienempi kuin CQ:n, ja näin ollen voi olla tarpeen lisätä AQ-13:n oraalista annosta molaaristen veren pitoisuuksien saamiseksi. AQ-13:sta, joka on samanlainen kuin vakiintuneilla oraalisilla CQ-annoksilla tuotetut. Arvioidakseen AQ-13:n määrän, joka tarvitaan samanlaisen oraalisen biologisen hyötyosuuden saavuttamiseksi, tutkijat vertaavat AQ-13:n ja CQ:n veren tasoja ja käyrän alla olevia alueita (AUC:t) 600 mg:n annoksella. Näiden tulosten perusteella tutkijat arvioivat AQ-13:lle tarvittavan annoksen muuttamisen (lisäyksen tai pienentämisen) ja testaavat tätä säätöä 12:lla muulla vapaaehtoisella. Kun ekvimolaaristen veren tasojen ja AUC-arvojen tuottamiseen tarvittava AQ-13:n annos on määritetty, tutkijat vertaavat tätä sovitettua annosta 1500 mg:aan CQ-emästä vastaavaa AQ-13:n terapeuttista annosta varten.