Studi sull'AQ-13, un candidato antimalarico dell'aminochinolina, in confronto con la clorochina

Popolazione di studio:

Giovani uomini e donne sani di età compresa tra 21 e 45 anni che non assumono farmaci cronici ad eccezione delle pillole anticoncezionali saranno invitati a partecipare a questo studio di fase 1 presso il Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) di Nuova Orleans. I criteri di esclusione includono gravidanza, allattamento al seno, test di funzionalità epatica o renale anormali, anemia (Hb <12 gm per dL), farmaci cronici diversi dalla pillola anticoncezionale e un ECG basale anormale o registrazione Holter. Poiché lo scopo di questo test è determinare se è probabile che l'AQ-13 abbia una tossicità significativa negli africani (maliani), ≥ 25% dei volontari studiati a New Orleans saranno afroamericani.

Randomizzazione:

I codici di assegnazione dei farmaci saranno generati dal biostatistico dello studio in blocchi di dimensione 4 e 6, utilizzando un software per computer, e saranno sigillati in buste numerate e opache. Le dimensioni dei blocchi saranno determinate in modo casuale in modo che non siano note al personale dello studio. Le buste contenenti i codici di randomizzazione verranno consegnate a mano al farmacista dello studio e conservate presso la Research Pharmacy, che è al di fuori del GCRC.

Accecamento:

I partecipanti allo studio, i ricercatori e il personale saranno all'oscuro del tipo di farmaco somministrato durante lo studio. I rapporti provvisori al DSMB dopo il completamento di ciascun livello di dose saranno presentati senza infrangere il codice, a meno che non sia ritenuto necessario dal DSMB. La busta contenente il codice di assegnazione del farmaco verrà aperta dal farmacista dello studio e il farmaco appropriato verrà dispensato al GCRC la mattina della sua somministrazione. Ad eccezione delle compresse da 600 mg di CQ (Aralen™), i due farmaci (AQ-13 e CQ) saranno somministrati in forma e numero capsulari identici.

Consenso informato:

Il consenso informato sarà ottenuto da ciascun partecipante prima dello screening. Secondo i regolamenti IRB, il modulo di consenso informato verrà aggiornato e rivisto a intervalli annuali o ogni volta che saranno disponibili nuove informazioni pertinenti sui farmaci in studio o sui loro effetti collaterali.

Screening di riferimento:

Per determinare la loro idoneità, ogni volontario dovrà sottoporsi a un esame fisico completo, che include un esame della vista (acuità visiva, campi visivi, oftalmoscopia indiretta), pannelli di test chimici standard (BUN, creatinina, AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, glucosio, bilirubina, creatina chinasi) e test ematologici (ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria e conta piastrinica) e un esame cardiaco (esame fisico, ECG basale e registrazione Holter 24 ore) per aritmie e altre prove di malattie cardiache.

Studi ricoverati presso il Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

I volontari saranno ricoverati in ospedale la notte prima della somministrazione del farmaco presso il GCRC, prima della randomizzazione per ricevere capsule AQ-13 o CQ per via orale (po) la mattina successiva. Le dosi inizieranno con una base di 10 mg con 8 volontari per gruppo di dose x farmaco e aumenteranno nei gruppi successivi a 100, 300 e 600 mg di base (8 soggetti per gruppo di dose x farmaco per le dosi da 10, 100 e 300 mg [subtotale di 48 soggetti]; 12 soggetti per farmaco x gruppo di dose alla dose di 600 mg per confrontare la farmacocinetica di CQ e AQ-13 prima di procedere alla dose terapeutica equivalente). Su richiesta della FDA, verrà aggiunto un terzo gruppo alla dose di 600 mg per determinare se i livelli ematici ottenuti con le capsule CQ sono equivalenti ai livelli ematici ottenuti con le compresse Sanofi-Winthrop CQ disponibili in commercio (Aralen™, cioè , 12 soggetti per farmaco x gruppo di dosaggio a 600 mg x 3 gruppi di farmaci [capsule AQ-13, capsule CQ e compresse Aralen™ CQ] = subtotale di 36 soggetti]).

Per confrontare l'assorbimento e il metabolismo di AQ-13 con l'assorbimento e il metabolismo di CQ, verranno prelevati campioni di sangue per i livelli ematici di AQ-13, CQ e metabolita immediatamente prima e 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 e 120 ore dopo le dosi da 600 e 1500 mg utilizzando un blocco di eparina. Alla dose di 1500 mg, saranno ottenute tre raccolte di urine delle 24 ore nei giorni 1-3 dopo l'inizio della somministrazione il giorno 1 per confrontare l'escrezione urinaria di AQ-13, CQ e dei loro metaboliti. I volontari che ricevono dosi da 600 e 1500 mg di AQ-13 o CQ torneranno per i campioni di sangue due volte alla settimana durante le successive 4 settimane per definire l'emivita terminale di AQ-13, CQ e dei loro metaboliti. Dopo la misurazione dei livelli di AQ-13, CQ e metaboliti dopo la dose di 600 mg, le dosi somministrate nella seconda serie di studi (corso terapeutico equivalente - cioè 1500 mg CQ) saranno aggiustate (Aggiustamento della dose, vedi sotto) per ottenere sangue livelli di AQ-13 simili a quelli ottenuti con CQ. In questi studi, i volontari riceveranno l'equivalente di 600 mg di CQ base la mattina dei giorni 1 e 2 e un ulteriore equivalente di 300 mg di CQ base il giorno 3.

L'esperienza precedente con CQ (un'aminochinolina strutturalmente simile) suggerisce che massicce overdose di AQ-13 possono produrre aritmie, sebbene non ci siano state precedenti esperienze umane con AQ-13. Sebbene gli effetti aritmiageni del CQ siano stati segnalati solo con massicce ingestioni o rapide infusioni endovenose, questi studi di fase 1 forniranno un'eccellente opportunità per testare questa potenziale tossicità. Pertanto, i ricercatori utilizzeranno il monitoraggio Holter durante gli studi di fase 1 a New Orleans per garantire che non vi siano prove di aritmie con AQ-13. Verranno utilizzati elettrocardiogrammi convenzionali per testare l'appiattimento dell'onda T e il prolungamento dell'intervallo QTc, tipicamente osservati nelle persone che ricevono cicli terapeutici di CQ. Verrà eseguito un monitoraggio Holter continuo per valutare gli effetti di AQ-13 e CQ sull'intervallo QT dopo la dose di 1500 mg.

Follow-up ambulatoriali dei partecipanti:

Dopo la dimissione dalla degenza presso il GCRC (2 giorni e mezzo per le dosi da 10, 100, 300 e 600 mg; 3 giorni e mezzo per la dose da 1500 mg), ai partecipanti verrà chiesto di tornare al GCRC due volte alla settimana per un totale di 4 settimane dopo la dimissione al fine di ottenere sangue per i livelli ematici di farmaci e metaboliti e per la valutazione degli eventi avversi (AE). Un ECG e test di laboratorio di chimica ed ematologia verranno ripetuti alle visite di follow-up di 2 settimane e 4 settimane.

Aggiustamento della dose per AQ-13:

I dati ottenuti da SRI International durante gli studi tossicologici e farmacocinetici preclinici di GLP indicano che la biodisponibilità orale di AQ-13 è inferiore a quella di CQ nei ratti e nelle scimmie. Pertanto, è possibile (forse probabile) che la biodisponibilità orale di AQ-13 nell'uomo sia inferiore a quella di CQ, e quindi potrebbe essere necessario aumentare la dose orale di AQ-13 per fornire livelli ematici molari di AQ-13 simili a quelli prodotti dalle dosi orali stabilite di CQ. Per stimare la quantità di AQ-13 necessaria per ottenere una biodisponibilità orale simile, i ricercatori confronteranno i livelli ematici e le aree sotto la curva (AUC) per AQ-13 e CQ alla dose di 600 mg. Sulla base di questi risultati, i ricercatori stimeranno l'aggiustamento della dose (incremento o decremento) necessario per AQ-13 e testeranno tale aggiustamento in 12 volontari aggiuntivi. Dopo che è stata stabilita la dose di AQ-13 necessaria per produrre livelli ematici equimolari e AUC, i ricercatori confronteranno quella dose aggiustata con 1500 mg di CQ base per la dose terapeutica equivalente di AQ-13.