Studies van AQ-13, een kandidaat-aminoquinoline antimalariamiddel, in vergelijking met chloroquine

Studiepopulatie:

Gezonde jonge mannen en vrouwen van 21-45 jaar die geen chronische medicijnen gebruiken, met uitzondering van anticonceptiepillen, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze fase 1-studie in het Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) in New Orleans. Uitsluitingscriteria zijn onder meer zwangerschap, borstvoeding, abnormale lever- of nierfunctietesten, bloedarmoede (Hb < 12 gm per dL), andere chronische medicijnen dan anticonceptiepillen en een abnormale baseline ECG of Holter-opname. Omdat het doel van deze tests is om te bepalen of AQ-13 waarschijnlijk significante toxiciteit heeft bij Afrikanen (Malinezen), zal ≥ 25% van de vrijwilligers die in New Orleans zijn onderzocht, Afro-Amerikanen zijn.

Randomisatie:

Geneesmiddeltoewijzingscodes worden gegenereerd door de biostatisticus van het onderzoek in blokken van maat 4 en 6, met behulp van computersoftware, en worden verzegeld in genummerde, ondoorzichtige enveloppen. Blokgroottes worden willekeurig bepaald, zodat ze niet bekend zijn bij het onderzoekspersoneel. De enveloppen met de randomisatiecodes worden met de hand afgeleverd bij de onderzoeksapotheker en bewaard in de onderzoeksapotheek, die zich buiten het GCRC bevindt.

verblindend:

De deelnemers aan het onderzoek, de onderzoekers en het personeel zullen blind zijn voor het type geneesmiddel dat tijdens het onderzoek wordt toegediend. De tussentijdse rapportages aan de DSMB na voltooiing van elk dosisniveau worden gepresenteerd zonder de code te breken, tenzij de DSMB dit nodig acht. De envelop met de medicijntoewijzingscode wordt geopend door de onderzoeksapotheker en het juiste medicijn wordt op de ochtend van toediening aan het GCRC verstrekt. Met uitzondering van de 600 mg CQ-tabletten (Aralen™)-tabletten, worden de twee geneesmiddelen (AQ-13 en CQ) in identieke capsulevorm en in hetzelfde aantal toegediend.

Geïnformeerde toestemming:

Voorafgaand aan de screening zal van elke deelnemer geïnformeerde toestemming worden verkregen. Volgens de IRB-voorschriften zal het formulier voor geïnformeerde toestemming jaarlijks worden bijgewerkt en herzien, of wanneer er nieuwe relevante informatie over de onderzoeksgeneesmiddelen of hun bijwerkingen beschikbaar komt.

Baseline-screening:

Om te bepalen of ze in aanmerking komen, zal elke vrijwilliger een volledig lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief een oogonderzoek (gezichtsscherpte, gezichtsveld, indirecte oftalmoscopie), panelen van standaard chemische tests (BUN, creatinine, AST, ALT, LDH, alkalische fosfatase, glucose, bilirubine, creatinekinase) en hematologische tests (hematocriet, hemoglobine, aantal witte bloedcellen en aantal bloedplaatjes), en een hartonderzoek (lichamelijk onderzoek, basislijn-ECG en 24-uurs Holter-opname) voor aritmieën en ander bewijs van hartaandoeningen.

In-patiëntstudies in het Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Vrijwilligers worden de avond voor de medicijntoediening in het GCRC in het ziekenhuis opgenomen, voorafgaand aan randomisatie om de volgende ochtend ofwel AQ-13- of CQ-capsules oraal (po) te ontvangen. Doses zullen beginnen met 10 mg basis met 8 vrijwilligers per geneesmiddel x dosisgroep, en zullen in volgende groepen toenemen tot 100, 300 en 600 mg basis (8 proefpersonen per geneesmiddel x dosisgroep voor de doses van 10, 100 en 300 mg [subtotaal van 48 proefpersonen]; 12 proefpersonen per geneesmiddel x dosisgroep bij de dosis van 600 mg om de farmacokinetiek van CQ en AQ-13 te vergelijken alvorens over te gaan tot de equivalente therapeutische dosis). Op verzoek van de FDA zal een derde groep worden toegevoegd aan de dosis van 600 mg om te bepalen of de bloedspiegels verkregen met CQ-capsules equivalent zijn aan de bloedspiegels verkregen met in de handel verkrijgbare door de FDA goedgekeurde Sanofi-Winthrop CQ-tabletten (Aralen™, d.w.z. , 12 proefpersonen per geneesmiddel x dosisgroep bij 600 mg x 3 geneesmiddelgroepen [AQ-13-capsules, CQ-capsules en Aralen™ CQ-tabletten] = subtotaal van 36 proefpersonen]).

Om de absorptie en het metabolisme van AQ-13 te vergelijken met de absorptie en het metabolisme van CQ, zullen bloedmonsters worden genomen voor de bloedspiegels van AQ-13, CQ en metabolieten direct voor en 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 en 120 uur na de doses van 600 en 1500 mg met behulp van een heparineslot. Bij de dosis van 1500 mg zullen drie 24-uurs urinecollecties worden verkregen op dag 1-3 na het begin van de dosering op dag 1 om de urinaire excretie van AQ-13, CQ en hun metabolieten te vergelijken. Vrijwilligers die doses van 600 en 1500 mg AQ-13 of CQ krijgen, zullen gedurende de daaropvolgende 4 weken twee keer per week terugkomen voor bloedmonsters om de terminale halfwaardetijden van AQ-13, CQ en hun metabolieten te bepalen. Na meting van AQ-13-, CQ- en metabolietniveaus na de dosis van 600 mg, zullen de doses die in de tweede reeks onderzoeken werden gegeven (equivalent therapeutisch verloop - d.w.z. 1500 mg CQ) worden aangepast (dosisaanpassing, zie hieronder) om bloed te verkrijgen niveaus van AQ-13 vergelijkbaar met die verkregen met CQ. In deze onderzoeken krijgen vrijwilligers het equivalent van 600 mg CQ-base op de ochtenden van dag 1 en 2, en nog eens 300 mg CQ-base-equivalent op dag 3.

Eerdere ervaringen met CQ (een structureel vergelijkbaar aminoquinoline) suggereren dat massale overdoses van AQ-13 aritmieën kunnen veroorzaken, hoewel er geen eerdere menselijke ervaring met AQ-13 is. Hoewel de aritmieverwekkende effecten van CQ alleen zijn gemeld bij massale inname of snelle intraveneuze infusies, zullen deze fase 1-onderzoeken een uitstekende gelegenheid bieden om op deze potentiële toxiciteit te testen. Daarom zullen onderzoekers Holter-monitoring gebruiken tijdens de fase 1-onderzoeken in New Orleans om ervoor te zorgen dat er geen bewijs is van aritmieën met AQ-13. Conventionele elektrocardiogrammen zullen worden gebruikt om te testen op de T-golfafvlakking en QTc-verlenging, typisch gezien bij personen die therapeutische kuren van CQ ondergaan. Continue Holter-monitoring zal worden uitgevoerd om de effecten van AQ-13 en CQ op het QT-interval na de dosis van 1500 mg te evalueren.

Poliklinische follow-ups van deelnemers:

Na ontslag uit hun klinische verblijf in het GCRC (2½ dag voor de doses van 10, 100, 300 en 600 mg; 3½ dag voor de dosis van 1500 mg), wordt de deelnemers gevraagd tweemaal per week terug te keren naar het GCRC voor een totaal van 4 weken na ontslag om bloed te verkrijgen voor bloedspiegels van geneesmiddelen en metabolieten en voor de evaluatie van bijwerkingen (AE's). Een ECG en laboratoriumtests voor scheikunde en hematologie zullen worden herhaald tijdens de follow-upbezoeken van 2 weken en 4 weken.

Dosisaanpassing voor AQ-13:

De gegevens verkregen door SRI International tijdens preklinische toxicologische en farmacokinetische GLP-onderzoeken geven aan dat de orale biologische beschikbaarheid van AQ-13 lager is dan die van CQ bij ratten en apen. Daarom is het mogelijk (misschien waarschijnlijk) dat de orale biologische beschikbaarheid van AQ-13 bij mensen lager zal zijn dan die van CQ, en dat het dus nodig kan zijn om de orale dosis van AQ-13 te verhogen om molaire bloedspiegels te verkrijgen. van AQ-13 vergelijkbaar met die geproduceerd door de gevestigde orale doses CQ. Om de hoeveelheid AQ-13 te schatten die nodig is om een ​​vergelijkbare orale biologische beschikbaarheid te verkrijgen, zullen de onderzoekers de bloedspiegels en oppervlakten onder de curve (AUC's) voor AQ-13 en CQ bij een dosis van 600 mg vergelijken. Op basis van deze resultaten zullen onderzoekers de dosisaanpassing (toename of verlaging) die nodig is voor AQ-13 schatten en die aanpassing testen bij 12 extra vrijwilligers. Nadat de dosis van AQ-13 die nodig is om equimolaire bloedspiegels en AUC's te produceren, is vastgesteld, zullen onderzoekers die aangepaste dosis vergelijken met 1500 mg CQ-base voor de equivalente therapeutische dosis van AQ-13.