Исследования AQ-13, кандидата в противомалярийные аминохинолины, в сравнении с хлорохином

Исследуемая популяция:

Здоровые молодые мужчины и женщины в возрасте от 21 до 45 лет, не принимающие хронических лекарств, за исключением противозачаточных таблеток, будут приглашены для участия в этом исследовании Фазы 1 в Центре общих клинических исследований Тулейн/ЛГУ/Благотворительной больницы (GCRC) в г. Жители Нового Орлеана. Критерии исключения включают беременность, кормление грудью, аномальные показатели функции печени или почек, анемию (Hb < 12 г/дл), длительные приемы лекарств, кроме противозачаточных таблеток, а также аномальные исходные данные ЭКГ или холтеровского мониторирования. Поскольку цель этого тестирования состоит в том, чтобы определить, может ли AQ-13 иметь значительную токсичность для африканцев (малийцев), ≥ 25% добровольцев, участвовавших в исследовании в Новом Орлеане, будут афроамериканцами.

Рандомизация:

Коды распределения лекарств будут генерироваться специалистом по биостатистике исследования в блоках размером 4 и 6 с использованием компьютерного программного обеспечения и будут запечатаны в пронумерованные непрозрачные конверты. Размеры блоков будут определяться случайным образом, чтобы они не были известны исследовательскому персоналу. Конверты с кодами рандомизации будут доставлены вручную фармацевту-исследователю и храниться в исследовательской аптеке, которая находится за пределами GCRC.

Ослепление:

Участники исследования, исследователи и сотрудники не будут осведомлены о типе препарата, вводимого на протяжении всего исследования. Промежуточные отчеты в DSMB после завершения каждого уровня дозы будут представлены без нарушения кода, если только DSMB не сочтет это необходимым. Конверт, содержащий код распределения лекарств, будет открыт фармацевтом-исследователем, и соответствующее лекарство будет выдано GCRC утром в день его введения. За исключением таблеток 600 мг CQ (Aralen™), два препарата (AQ-13 и CQ) будут вводиться в одинаковой капсульной форме и в одинаковом количестве.

Информированное согласие:

Информированное согласие будет получено от каждого участника перед скринингом. В соответствии с правилами IRB форма информированного согласия будет обновляться и пересматриваться с интервалом в год или всякий раз, когда становится доступной новая соответствующая информация об исследуемых препаратах или их побочных эффектах.

Базовый скрининг:

Чтобы определить их соответствие требованиям, каждый доброволец пройдет полное медицинское обследование, включая обследование глаз (острота зрения, поля зрения, непрямая офтальмоскопия), панели стандартных химических тестов (АМК, креатинин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, глюкоза, Билирубин, креатинкиназа) и гематологические тесты (гематокрит, гемоглобин, количество лейкоцитов и количество тромбоцитов), а также кардиологическое обследование (физический осмотр, исходная ЭКГ и 24-часовая запись Холтера) для выявления аритмий и других признаков болезни сердца.

Стационарные исследования в больнице Tulane-LSU-Charity GCRC:

Добровольцы будут госпитализированы за ночь до введения препарата в GCRC, до рандомизации для приема капсул AQ-13 или CQ перорально (п/о) на следующее утро. Дозы будут начинаться с базовой дозы 10 мг с участием 8 добровольцев на группу препарата x дозировка и будут увеличиваться в последующих группах до базовой дозы 100, 300 и 600 мг (8 субъектов на группу препарата x дозировка для доз 10, 100 и 300 мг [промежуточное количество из 48 субъектов]; 12 субъектов на группу препарата х дозы в дозе 600 мг, чтобы сравнить фармакокинетику CQ и AQ-13 перед переходом к эквивалентной терапевтической дозе). По запросу FDA будет добавлена ​​третья группа в дозе 600 мг, чтобы определить, эквивалентны ли уровни в крови, полученные с помощью капсул CQ, уровням в крови, полученным с коммерчески доступными одобренными FDA таблетками Sanofi-Winthrop CQ (Aralen™, т.е. , 12 субъектов на группу препарата x дозу по 600 мг x 3 группы препаратов [капсулы AQ-13, капсулы CQ и таблетки Aralen™ CQ] = всего 36 субъектов]).

Чтобы сравнить абсорбцию и метаболизм AQ-13 с абсорбцией и метаболизмом CQ, образцы крови будут получены для определения уровней AQ-13, CQ и метаболитов в крови непосредственно перед и 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 и 120 часов после доз 600 и 1500 мг с использованием гепаринового замка. При дозе 1500 мг будут получены три 24-часовых сбора мочи в дни 1-3 после начала дозирования в день 1 для сравнения экскреции с мочой AQ-13, CQ и их метаболитов. Добровольцы, получающие дозы 600 и 1500 мг AQ-13 или CQ, будут возвращаться за образцами крови два раза в неделю в течение следующих 4 недель, чтобы определить терминальные периоды полураспада AQ-13, CQ и их метаболитов. После измерения уровней AQ-13, CQ и метаболитов после дозы 600 мг дозы, данные во второй серии исследований (эквивалентный терапевтический курс, т. е. 1500 мг CQ), будут скорректированы (коррекция дозы, см. ниже) для получения крови. уровни AQ-13 аналогичны уровням, полученным с CQ. В этих исследованиях добровольцы будут получать эквивалент 600 мг CQ по утрам в дни 1 и 2 и дополнительные 300 мг эквивалента CQ в день 3.

Предыдущий опыт применения CQ (аналогичный по структуре аминохинолин) предполагает, что массивные передозировки AQ-13 могут вызывать аритмии, хотя ранее не было опыта применения AQ-13 у людей. Хотя об аритмиогенных эффектах CQ сообщалось только при массивном приеме внутрь или быстрых внутривенных вливаниях, эти исследования фазы 1 предоставят прекрасную возможность проверить эту потенциальную токсичность. Поэтому исследователи будут использовать холтеровское мониторирование во время исследований фазы 1 в Новом Орлеане, чтобы убедиться в отсутствии признаков аритмии с AQ-13. Обычные электрокардиограммы будут использоваться для проверки уплощения зубца T и удлинения интервала QTc, которые обычно наблюдаются у лиц, получающих терапевтические курсы CQ. Непрерывный холтеровский мониторинг будет проводиться для оценки влияния AQ-13 и CQ на интервал QT после дозы 1500 мг.

Амбулаторное наблюдение участников:

После выписки из стационара в GCRC (2,5 дня для доз 10, 100, 300 и 600 мг; 3,5 дня для дозы 1500 мг) участников попросят возвращаться в GCRC два раза в неделю в общей сложности через 4 недели после выписки, чтобы получить кровь для определения уровня наркотиков и метаболитов в крови, а также для оценки нежелательных явлений (НЯ). ЭКГ, химические и гематологические лабораторные анализы будут повторяться при контрольных визитах через 2 и 4 недели.

Коррекция дозы для AQ-13:

Данные, полученные SRI International в ходе доклинических токсикологических и фармакокинетических исследований GLP, свидетельствуют о том, что пероральная биодоступность AQ-13 меньше, чем у CQ у крыс и обезьян. Следовательно, возможно (вероятно), что пероральная биодоступность AQ-13 у людей будет меньше, чем у CQ, и, таким образом, может быть необходимо увеличить пероральную дозу AQ-13, чтобы обеспечить молярные уровни в крови. AQ-13 аналогичны тем, которые производятся установленными пероральными дозами CQ. Чтобы оценить количество AQ-13, необходимое для получения аналогичной биодоступности при пероральном приеме, исследователи будут сравнивать уровни в крови и площади под кривой (AUC) для AQ-13 и CQ в дозе 600 мг. Основываясь на этих результатах, исследователи оценят корректировку дозы (увеличение или уменьшение), необходимую для AQ-13, и протестируют эту корректировку на 12 дополнительных добровольцах. После того, как будет установлена ​​доза AQ-13, необходимая для получения эквимолярных уровней в крови и AUC, исследователи сравнят эту скорректированную дозу с 1500 мг основания CQ для эквивалентной терапевтической дозы AQ-13.