Badania AQ-13, kandydata na aminochinolinę przeciwmalaryczną, w porównaniu z chlorochiną

Badana populacja:

Zdrowi młodzi mężczyźni i kobiety w wieku 21-45 lat, którzy nie przyjmują przewlekle żadnych leków z wyjątkiem tabletek antykoncepcyjnych, zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu fazy 1 w Tulane/LSU/Charity Hospital General Clinical Research Center (GCRC) w Nowy Orlean. Kryteria wykluczenia obejmują ciążę, karmienie piersią, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub nerek, niedokrwistość (Hb < 12 g na dl), przewlekłe przyjmowanie leków innych niż pigułki antykoncepcyjne oraz nieprawidłowy wyjściowy zapis EKG lub zapis Holtera. Ponieważ celem tego testu jest ustalenie, czy AQ-13 może mieć znaczną toksyczność u Afrykanów (Malijczyków), ≥ 25% ochotników badanych w Nowym Orleanie będzie Afroamerykanami.

Randomizacja:

Kody przydziału leków zostaną wygenerowane przez biostatystyka badawczego w blokach o rozmiarze 4 i 6 za pomocą oprogramowania komputerowego i zostaną zapieczętowane w ponumerowanych, nieprzezroczystych kopertach. Rozmiary bloków zostaną określone losowo, aby nie były znane personelowi badawczemu. Koperty zawierające kody randomizacji zostaną dostarczone osobiście do farmaceuty prowadzącego badanie i będą przechowywane w aptece badawczej, która znajduje się poza GCRC.

Oślepiający:

Uczestnicy badania, badacze i personel będą zaślepieni na temat rodzaju podawanego leku w trakcie badania. Raporty okresowe do DSMB po zakończeniu każdego poziomu dawki będą przedstawiane bez łamania kodu, chyba że DSMB uzna to za konieczne. Koperta zawierająca kod przydziału leku zostanie otwarta przez farmaceutę badanego, a odpowiedni lek zostanie wydany do GCRC rano w dniu jego podania. Z wyjątkiem tabletek 600 mg CQ (Aralen™), tabletki, oba leki (AQ-13 i CQ) będą podawane w identycznej postaci i liczbie kapsułek.

Świadoma zgoda:

Świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed badaniem przesiewowym. Zgodnie z przepisami IRB formularz świadomej zgody będzie aktualizowany i przeglądany co roku lub gdy tylko pojawią się nowe istotne informacje na temat badanych leków lub ich skutków ubocznych.

Wyjściowe badanie przesiewowe:

Aby określić, czy kwalifikują się, każdy ochotnik przejdzie pełne badanie fizykalne, w tym badanie wzroku (ostrość wzroku, pole widzenia, oftalmoskopia pośrednia), panele standardowych testów chemicznych (BUN, kreatynina, AST, ALT, LDH, fosfataza alkaliczna, glukoza, bilirubina, kinaza kreatynowa) i badania hematologiczne (hematokryt, hemoglobina, liczba białych krwinek i liczba płytek krwi) oraz badanie kardiologiczne (badanie fizykalne, wyjściowe EKG i 24-godzinny zapis metodą Holtera) pod kątem arytmii i innych objawów choroby serca.

Badania szpitalne w Tulane-LSU-Charity Hospital GCRC:

Ochotnicy będą hospitalizowani w nocy przed podaniem leku w GCRC, przed randomizacją, aby następnego ranka otrzymać doustnie kapsułki AQ-13 lub CQ (po). Dawki rozpoczną się od 10 mg zasady z 8 ochotnikami na lek x grupa dawki i będą wzrastać w kolejnych grupach do 100, 300 i 600 mg zasady (8 pacjentów na lek x grupa dawki dla dawek 10, 100 i 300 mg [suma częściowa 48 osobników]; 12 osobników na grupę lek x dawka przy dawce 600 mg w celu porównania farmakokinetyki CQ i AQ-13 przed przejściem do równoważnej dawki terapeutycznej). Na żądanie FDA trzecia grupa zostanie dodana do dawki 600 mg w celu ustalenia, czy poziomy we krwi uzyskane za pomocą kapsułek CQ są równoważne z poziomami we krwi uzyskanymi za pomocą dostępnych w handlu tabletek Sanofi-Winthrop CQ zatwierdzonych przez FDA (Aralen™, tj. , 12 pacjentów na lek x grupa dawki przy 600 mg x 3 grupy leków [kapsułki AQ-13, kapsułki CQ i tabletki Aralen™ CQ] = suma częściowa 36 pacjentów]).

Aby porównać wchłanianie i metabolizm AQ-13 z wchłanianiem i metabolizmem CQ, zostaną pobrane próbki krwi dla poziomu AQ-13, CQ i metabolitu we krwi bezpośrednio przed i 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 i 120 godzin po dawkach 600 i 1500 mg stosując blokadę heparyny. Przy dawce 1500 mg trzy 24-godzinne zbiórki moczu zostaną uzyskane w dniach 1-3 po rozpoczęciu dawkowania w dniu 1 w celu porównania wydalania z moczem AQ-13, CQ i ich metabolitów. Ochotnicy otrzymujący dawki 600 i 1500 mg AQ-13 lub CQ będą dwa razy w tygodniu pobierać próbki krwi przez kolejne 4 tygodnie, aby określić końcowy okres półtrwania AQ-13, CQ i ich metabolitów. Po pomiarze poziomów AQ-13, CQ i metabolitów po podaniu dawki 600 mg, dawki podane w drugim zestawie badań (równoważny kurs terapeutyczny – tj. 1500 mg CQ) zostaną dostosowane (dostosowanie dawki, patrz poniżej) w celu uzyskania krwi poziomy AQ-13 podobne do tych uzyskanych z CQ. W tych badaniach ochotnicy otrzymają ekwiwalent 600 mg zasady CQ rano w dniach 1 i 2 oraz dodatkowy ekwiwalent 300 mg zasady CQ w dniu 3.

Wcześniejsze doświadczenia z CQ (strukturalnie podobną aminochinoliną) sugerują, że masowe przedawkowanie AQ-13 może powodować arytmie, chociaż nie było wcześniejszych doświadczeń z AQ-13 u ludzi. Chociaż arytmogenne skutki CQ zostały zgłoszone tylko przy masowych połknięciach lub szybkich infuzjach dożylnych, te badania fazy 1 zapewnią doskonałą okazję do przetestowania tej potencjalnej toksyczności. Dlatego badacze będą stosować monitorowanie metodą Holtera podczas badań fazy 1 w Nowym Orleanie, aby upewnić się, że nie ma dowodów na arytmie związane z AQ-13. Konwencjonalne elektrokardiogramy zostaną wykorzystane do sprawdzenia spłaszczenia załamka T i wydłużenia odstępu QTc, zwykle obserwowanego u osób otrzymujących kursy terapeutyczne CQ. W celu oceny wpływu AQ-13 i CQ na odstęp QT po podaniu dawki 1500 mg prowadzone będzie ciągłe monitorowanie metodą Holtera.

Obserwacje ambulatoryjne uczestników:

Po wypisaniu ze szpitala w GCRC (2,5 dnia dla dawek 10, 100, 300 i 600 mg; 3,5 dnia dla dawki 1500 mg), uczestnicy zostaną poproszeni o powrót do GCRC dwa razy w tygodniu przez łącznie 4 tygodnie po wypisaniu ze szpitala w celu pobrania krwi do oznaczania stężenia leku i metabolitów we krwi oraz w celu oceny zdarzeń niepożądanych (AE). EKG oraz badania laboratoryjne chemii i hematologii zostaną powtórzone podczas wizyt kontrolnych po 2 i 4 tygodniach.

Dostosowanie dawki dla AQ-13:

Dane uzyskane przez SRI International podczas przedklinicznych badań toksykologicznych i farmakokinetycznych GLP wskazują, że biodostępność AQ-13 po podaniu doustnym jest mniejsza niż CQ u szczurów i małp. Dlatego jest możliwe (być może prawdopodobne), że doustna biodostępność AQ-13 u ludzi będzie mniejsza niż CQ, a co za tym idzie, może być konieczne zwiększenie dawki doustnej AQ-13 w celu zapewnienia molowego stężenia we krwi AQ-13 podobne do wytwarzanych przez ustalone doustne dawki CQ. Aby oszacować ilość AQ-13 niezbędną do uzyskania podobnej biodostępności po podaniu doustnym, badacze porównają poziomy we krwi i pola pod krzywą (AUC) dla AQ-13 i CQ przy dawce 600 mg. Na podstawie tych wyników badacze oszacują dostosowanie dawki (zwiększenie lub zmniejszenie) niezbędne dla AQ-13 i przetestują to dostosowanie na 12 dodatkowych ochotnikach. Po ustaleniu dawki AQ-13 niezbędnej do wytworzenia równomolowych poziomów we krwi i AUC, badacze porównają tę skorygowaną dawkę z 1500 mg zasady CQ dla równoważnej dawki terapeutycznej AQ-13.