このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。 英語版 ソーステキスト用。

重度再生不良性貧血に対するフルダラビンベースのコンディショニング (BMT CTN 0301)

2021年10月13日 更新者：Medical College of Wisconsin

重度再生不良性貧血における HLA 適合性非血縁ドナーからの同種骨髄移植のためのフルダラビンベースのコンディショニング (BMT CTN #0301)

現在の研究の目的は、HLA 適合性の血縁関係のないドナーからの骨髄を移植された重度再生不良性貧血の高リスク患者におけるコンディショニング療法の最適化を継続することです。 具体的には、この研究は、Deegらによって以前に記載されたコンディショニング療法にフルダラビンを追加するかどうかを決定する予定である。これにより、持続的な造血生着と生存が維持（または改善）される程度まで CY 用量を減らすことができ、同時に主要レジメン関連毒性（RRT）と早期死亡の頻度が減少します。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

バックグラウンド：

再生不良性貧血（AA）は依然として生命を脅かす病気です。 治療の選択肢には、支持療法（輸血、成長因子など）、免疫抑制療法、幹細胞移植などがあります。 後者の 2 つだけが病気の自然史に好ましい影響を与えています。 Camittaらの定義によるAA患者、特に重度の再生不良性貧血（SAA）では、免疫抑制療法（IS）に反応しない患者、またはISに対する初期反応後に再発した患者の予後は不良である。 これらの患者の多くは、成長因子や輸血によって短期的には治療でき、ISへの再チャレンジも成功する可能性があるが、感染、出血、または輸血関連の合併症による累積罹患率と死亡率は相当なものである。

同種骨髄移植はAAを治癒する可能性がありますが、ヒト白血球抗原（HLA）が同一の兄弟ドナーを持つ患者は25％以下です。 シクロホスファミド（CY）-抗胸腺細胞グロブリン（ATG）は、兄弟ドナー移植における選択の準備療法として推奨されています。 IS に失敗した AA 患者における、適合する血縁ドナーや不適合な血縁ドナーなどの代替ドナーからの骨髄移植の結果は、ほとんどが満足のいくものではありません。 シクロホスファミド-ATG 前処理療法は、AA の適合する血縁関係のないドナーからの同種移植における生着を確保するには不十分であることが証明されています。 これが、全身放射線照射（TBI）がコンディショニング療法に追加された主な理由でした。

移植不全は、再生不良性貧血における適合非血縁ドナー（MUD）同種移植後の非常に重篤で、しばしば生命を脅かす、または致命的な事象です。 それは免疫学的に媒介される事象です。 移植片不全の危険因子には、HLA が同一でない、または血縁関係のないドナーの使用、骨髄有核細胞の投与量が少ないこと、BMT 前の長期間の輸血サポート（複数の抗原に対する患者の感作の可能性が高まります）などが含まれます。 一部の患者は自家造血の回復を達成する可能性がありますが、長期にわたる汎血球減少症が一般的であり、感染に関連した罹患率と死亡率は非常に高いです。 同じまたは異なるドナーからの 2 番目の同種移植片の再調整は、多くの場合成功しません。 外傷性脳損傷と集中的な移植前コンディショニングの追加により生着率は大幅に向上しましたが、これには特に成人患者において代償が伴いました。 移植に関連した毒性は、頻繁に発生する主要な問題となっています。 特に放射線誘発性の肺毒性は一般的であり、通常はびまん性肺胞損傷またはびまん性間質性肺炎の形で発生します。 さらに、これらの患者における移植片対宿主病（GVHD）関連の罹患率と死亡率もかなりの数に達しています。

デザインの物語:

この研究は、前向きの第 I/II 相用量最適化研究です。 すべての患者には、固定用量の ATG (チモグロブリン: 3 mg/kg IV 毎日 x 3 または ATGAM 30 mg/kg IV 毎日 x 3 のいずれか、-4 ～ -2 日目)、フルダラビン (30 mg/m^2 IV) が投与されます。毎日 x 4、5 日目から 2 日目）、外傷性脳損傷（-1 日目に 20 cGy/分未満の線形加速器による 200 cGy (センチグレイ)）。 CYの開始用量は150 mg/kg（毎日50 mg/kgを静脈内投与、-4～-2日目）であり、生着および毒性に応じて漸増されます。 この試験の第 I 相部分 (最大 24 ～ 27 人の患者) では、CY の 4 つの用量レベルのそれぞれを適切な安全性と移植片保持についてテストします。 試験の第 II 相部分では用量の選択を改良し、さらに 70 人の患者を最適用量に割り当て、その最適用量で移植後 2 年の生存率が評価されます。 第 I 相と第 II 相の登録を合わせると、合計 94 名の患者が登録されます。

この研究は、前向き単群第 I/II 相用量選択および評価研究です。 この研究では、移植後100日間の追跡調査中の移植片不全、毒性、早期死亡の評価に基づいて、CYの最適用量レベルを探求する予定である。 簡単なあらすじを以下に示します。

フェーズ I - 適切な安全性と移植片の保持について各用量をテストする

  1. 最高用量 (150 mg/kg CY) から最低用量 (0 mg/kg CY) まで進み、各用量で少なくとも 6 人の患者を治療します。
  2. 現在の用量で登録された各患者について、または中止基準が満たされるまでの毒性、死亡および移植片不全についての 100 日間の結果を評価します。
  3. 現在の用量で 3 つ以上の移植片不全がある場合、現在の用量およびそれより低い用量はすべて、さらなる登録を終了します。
  4. 現在の用量で 5 つ以上の重度のレジメン関連毒性および/または早期死亡がある場合、現在の用量はさらなる登録を終了し、次に低い用量が試験されます。
  5. 4 回の用量すべてが検査されるか、さらなる登録が終了すると、用量漸増は停止します。

フェーズ II - 用量選択を調整し、最適な用量に患者を割り当てる

  1. 新しく登録された各患者を、登録可能な残りの用量レベルのうち最も望ましい用量レベルで治療します。 これには、用量の漸減、漸増、または投与量の変更なしが含まれる場合があります。
  2. 各患者が観察期間を完了したら、この患者の移植片不全、毒性および/または早期死亡について、または中止基準が満たされるまでの 100 日間の結果を評価します。
  3. (表 5.8 の基準に従って) 過剰な移植片不全がある場合、その患者の用量およびそれより低い用量はすべて、さらなる登録を中止されます。
  4. （表 5.8 の基準に従って）過剰な毒性および/または早期死亡がある場合、その患者の用量はさらなる登録を終了します。
  5. 毒性および/または早期死亡および移植片不全に関する 100 日の結果に基づいて、現在の用量レベルの望ましさを再評価します。
  6. 54 人の患者が第 II 相に登録されるまで、またはすべての用量レベルがさらなる登録の受付を終了するまで、ステップ 1 ～ 5 を繰り返します。

CYの用量レベル:

3 日間 (-4、-3、-2 日目): 50 mg/kg/日の用量。総用量150 mg/kg。線量レベル3

2 日間 (-3、-2 日目): 50 mg/kg/日の用量。総用量100 mg/kg。線量レベル2

1 日 (2 日目): 50 mg/kg/日の用量。総用量は50 mg/kg。線量レベル1

0 日 (なし): 投与量なし。総線量なし。線量レベル0

エンドポイント評価のための連続する患者および/またはコホートの登録の間に待機期間が生じる場合があります。 このような状況では、研究を中止して患者を待つか治療するかについての最終決定は、地元の移植センターで行われることになります。

研究の種類

介入

入学 (実際)

97

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、アメリカ、85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte、California、アメリカ、91010
        • City of Hope National Medical Center
      • Los Angeles、California、アメリカ、90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles、California、アメリカ、90095
        • Mattel Children's Hospital at UCLA
      • Stanford、California、アメリカ、94305
        • Stanford Hospital and Clinics
    • Florida
      • Tampa、Florida、アメリカ、33624
        • H. Lee Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30342
        • BMT Program at Northside Hospital
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • DFCI/Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、アメリカ、55455
        • University of Minnesota
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo、New York、アメリカ、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York、New York、アメリカ、10021
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、アメリカ、27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland、Oregon、アメリカ、97239-3098
        • Oregon Health & Science University
    • Texas
      • Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • University of Texas, MD Anderson CRC
      • San Antonio、Texas、アメリカ、78229
        • Texas Transplant Institute
    • Virginia
      • Richmond、Virginia、アメリカ、23298
        • Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

65年歳未満 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • SAAと診断された登録時の年齢が65歳以下の患者。 SAA は次のように定義されます。

    1. 骨髄の細胞性が25%未満、または骨髄の細胞性が50%未満であるが、残存造血細胞が30%未満である
    2. 以下の 3 つのうち 2 つ (末梢血中): 好中球が 0.5 x 10^9/L 未満。血小板数が 20 x 10^9/L 未満。網赤血球数 20 x 10^9/L 未満
  • 患者には、HLA-A、B、C、および DRB1 抗原が 7/8 または 8/8 一致する利用可能な血縁関係のないドナーが必要です。タイピングは DNA 技術によって行われます。A、B、C については中解像度、DRB1 については高解像度です。 HLA-DQ タイピングは推奨されますが、一致にはカウントされません
  • 署名されたインフォームドコンセントを提供できる患者および/または法的保護者
  • 適合する血縁関係のないドナーは、骨髄同種移植の提供に同意する必要があります

  • 以下の基準で適切な臓器機能を有する患者:

    1. 心臓: 安静時の左心室駆出率が 40% を超えるか、短縮率が 20% を超える必要があります。
    2. 肝臓：血清ビリルビンが地域の検査機関による年齢の正常上限の2倍未満）（ギルバート症候群による孤立性高ビリルビン血症を除く）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が正常上限の4倍未満年齢 (地元の研究所による)
    3. 腎臓: 血清クレアチニンが年齢の正常上限の 2 倍未満 (地域の検査機関による)
    4. 肺: 1 秒努力呼気量 (FEV1)、努力肺活量 (FVC)、および一酸化炭素拡散能 (DLCO) (Hb で補正) が予測 50% を超えました。パルスオキシメトリーが実施されている患者の場合、O2 飽和度は 92% 以上
  • 18 歳未満の患者では、末梢血のジエポキシブタン検査または骨髄の同等の検査によってファンコニ貧血の診断を除外する必要があります。

除外基準:

  • 骨髄検査における骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）に関連するクローン細胞遺伝学的異常
  • 他の「先天性」再生不良性貧血の診断: ダイヤモンド-ブラックファン;シュワックマン・ダイアモンド;先天性無巨核球症
  • 症候性または制御不能な心不全または冠動脈疾患
  • 16歳未満の患者のカルノフスキーパフォーマンスステータスは60％未満、またはランスキーパフォーマンスステータスは40％未満
  • 制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症（現在投薬を受けており、臨床症状が進行している）
  • ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の血清陽性
  • 妊娠中（総HCG陽性）または授乳中
  • GVHD予防のためのメトトレキサートの投与に対する禁忌となる、大量の腹水または胸水の蓄積の存在
  • ATGまたはシクロスポリン/タクロリムスに対する既知の重度または生命を脅かすアレルギーまたは不耐症
  • GVHD予防の代替薬としてのアレムツズマブ（Campath-1H）または他の治験薬の計画的投与
  • 第I相試験への同時登録
  • HLA-AまたはB不一致移植における患者の抗ドナーリンパ球交差一致陽性。一致の定義はセクション 2.2.1 にあります。クロスマッチは、DRB1 や HLA-C ではなく、HLA-A または B での不一致にのみ適用されます。
  • 同種異系骨髄または幹細胞移植歴がある
  • -切除された基底細胞癌または治療された上皮内癌を除く、以前に悪性腫瘍を患っている患者。治療目的で治療されてから 5 年以内のがんは、メディカル モニターまたはプロトコール委員長の承認がない限り許可されません。 5年以上前に治癒目的で治療されたがんは許可される

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：シクロホスファミド 150mg
フルダラビンと 150 mg/kg シクロホスファミド (総用量)
薬：フルダラビン
30 mg/m^2 IV を 4 日間、毎日 30 分以上投与します (-5 日目から -2 日目)。
他の名前：
  • フルダーラ
薬：シクロホスファミド 150mg
総用量 150 mg/kg を 1 日あたり 50 mg/kg として 3 日間投与します (-4、-3、-2 日目)。
他の名前：
  • シトキサン®
実験的：シクロホスファミド 100mg
フルダラビンと 100 mg/kg シクロホスファミド (総用量)
薬：フルダラビン
30 mg/m^2 IV を 4 日間、毎日 30 分以上投与します (-5 日目から -2 日目)。
他の名前：
  • フルダーラ
薬：シクロホスファミド 100mg
総用量 100 mg/kg を 1 日あたり 50 mg/kg として 2 日間（-3、-2 日目）投与します。
他の名前：
  • シトキサン®
実験的：シクロホスファミド 50mg
フルダラビンと 50 mg/kg シクロホスファミド (総用量)
薬：フルダラビン
30 mg/m^2 IV を 4 日間、毎日 30 分以上投与します (-5 日目から -2 日目)。
他の名前：
  • フルダーラ
薬：シクロホスファミド 50mg
総用量 50 mg/kg を、-2 日目に 1 日あたり 50 mg/kg で 1 回投与します。
他の名前：
  • シトキサン®
実験的：フルダラビン
フルダラビンのみ（シクロホスファミドは投与されない）
薬：フルダラビン
30 mg/m^2 IV を 4 日間、毎日 30 分以上投与します (-5 日目から -2 日目)。
他の名前：
  • フルダーラ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
無病生存期間 (DFS)
時間枠：100日目
DFS には、移植片不全、レジメン関連毒性 (RRT)、および早期死亡が含まれます。 移植失敗は、好中球生着の欠如 (別の日の連続 3 日間の ANC が 0.5 x 10^9/L 未満) によって定義されます。 重度の RRT は、臓器系の重症度がグレード 4、または肺、心臓、腎臓、口腔粘膜、肝臓の重症度がグレード 3 と定義されます。 早期死亡は、移植後 100 日より前の死亡として定義されます。
100日目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
移植片失敗の累積発生率
時間枠：365日目
一次および二次移植失敗が含まれます。二次移植失敗は、成長因子に反応せず、異なる日に連続して 3 回測定した場合の最初の好中球生着とそれに続く ANC の 0.5 x 10^9/L 未満への低下によって定義されます。
365日目
急性移植片対宿主病 (GVHD)
時間枠：100日目
GVHD グレード 2 ～ 4 はすべて、BMT CTN 手順マニュアル (MOP) に従って等級付けされます。
100日目
慢性GVHD
時間枠：365日目
慢性GVHDはBMT CTN MOPに従ってスコア化されます。 慢性GVHD発症の初日を使用して、累積発生率曲線を計算します。
365日目
全体的な生存 (OS)
時間枠：365日目
OS は 1 年で生存していると定義され、イベントは何らかの原因による死亡です。 最後の観察時に生存している患者は、統計目的で生存期間が打ち切られます。
365日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Medical College of Wisconsin

協力者

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2006年1月1日

一次修了 (実際)

2015年9月1日

研究の完了 (実際)

2016年1月1日

試験登録日

最初に提出

2006年5月12日

QC基準を満たした最初の提出物

2006年5月12日

最初の投稿 (見積もり)

2006年5月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年10月28日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年10月13日

最終確認日

2021年10月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • BMTCTN0301
  • U01HL069294 (米国 NIH グラント/契約)
  • 5U24CA076518 (米国 NIH グラント/契約)
  • 5U01HL069294-05 (米国 NIH グラント/契約)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

調査結果は原稿として出版されます。

IPD 共有時間枠

参加施設での正式な研究終了から 6 か月以内。

IPD 共有アクセス基準

一般公開されています。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • 研究プロトコル
  • インフォームド コンセント フォーム (ICF)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

購読する