Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Fludarabin-basert kondisjonering for alvorlig aplastisk anemi (BMT CTN 0301)

13. oktober 2021 oppdatert av: Medical College of Wisconsin

Fludarabin-basert kondisjonering for allogen margtransplantasjon fra HLA-kompatible urelaterte givere ved alvorlig aplastisk anemi (BMT CTN #0301)

Formålet med den nåværende studien er å fortsette å optimalisere kondisjoneringsregimer hos høyrisikopasienter med alvorlig aplastisk anemi transplantert med marg fra HLA-kompatible ubeslektede givere. Spesifikt vil studien avgjøre om tillegget av fludarabin til kondisjoneringsregimet tidligere beskrevet av Deeg et al. vil tillate en reduksjon i CY-dosen, til et punkt hvor vedvarende hematopoetisk engraftment og overlevelse opprettholdes (eller forbedres), mens frekvensen av alvorlig regime-relatert toksisitet (RRT) og tidlige dødsfall reduseres.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

BAKGRUNN:

Aplastisk anemi (AA) er fortsatt en livstruende sykdom. Behandlingsalternativer inkluderer støttende behandling (transfusjoner, vekstfaktorer, etc.), immunsuppresjonsterapi og stamcelletransplantasjon. Bare de to sistnevnte har gunstig påvirket sykdommens naturhistorie. Prognosen for AA-pasienter, spesielt alvorlig aplastisk anemi (SAA), som definert av Camitta et al., som ikke responderer på immunsuppressiv terapi (IS) eller som får tilbakefall etter en første respons på IS er dårlig. Selv om mange av disse pasientene kan støttes på kort sikt med vekstfaktorer, transfusjoner og muligens reprodusert vellykket med IS, er den kumulative sykelighet og dødelighet fra infeksjon, blødning eller transfusjonsrelaterte komplikasjoner betydelig.

Mens allogen benmargstransplantasjon er potensielt helbredende ved AA, har ikke mer enn 25 % av pasientene en human leukocyttantigen (HLA)-identisk søskendonor. Cyklofosfamid (CY)-antitymocyttglobulin (ATG) har blitt anbefalt som det forberedende regimet som velges ved søskendonortransplantasjoner. Resultater av benmargstransplantasjon fra alternative givere, som matchede urelaterte givere og mismatchede beslektede donorer hos AA-pasienter som har sviktet IS, har stort sett vært utilfredsstillende. Syklofosfamid-ATG-kondisjoneringsregimet har vist seg utilstrekkelig for å sikre engraftment i allogene transplantasjoner fra matchede, urelaterte donorer for AA. Dette var hovedårsaken til at total kroppsstråling (TBI) har blitt lagt til kondisjoneringsregimet.

Graftsvikt er en svært alvorlig og ofte livstruende eller dødelig hendelse etter matchet urelatert donor (MUD) allograft ved aplastisk anemi. Det er en immunologisk mediert hendelse. Risikofaktorer for graftsvikt inkluderer bruk av HLA ikke-identiske eller urelaterte donorer, en dårlig margkjernede celledose samt forlenget transfusjonsstøtte før BMT (som øker sannsynligheten for pasientsensibilisering overfor flere antigener). Mens noen pasienter kan oppnå autolog hematopoetisk bedring, er langvarig pancytopeni vanlig og infeksjonsrelatert sykelighet og dødelighet er svært betydelig. Rekondisjonering for en andre allograft fra samme eller en annen donor er ofte ikke vellykket. Mens tillegg av TBI og intensiv kondisjonering før transplantasjon har ført til en betydelig forbedring i engraftment rater, har dette kommet med en pris, spesielt hos voksne pasienter. Transplantasjonsrelatert toksisitet har vært et stort og hyppig problem. Spesielt strålingsindusert lungetoksisitet har vært vanlig, vanligvis i form av diffus alveolær skade eller diffus interstitiell pneumonitt. I tillegg har Graft Versus Host Disease (GVHD)-relatert sykelighet og dødelighet hos disse pasientene også vært betydelig.

DESIGN NARRATIV:

Studien er en prospektiv fase I/II doseoptimeringsstudie. Alle pasienter gis en fast dose ATG (enten tymoglobulin: 3 mg/kg IV daglig x 3 eller ATGAM 30 mg/kg IV daglig x 3, på dag -4 til -2), Fludarabin (30 mg/m^2 IV) daglig x 4, på dager - 5 til -2), og TBI (200 cGy (centigray) fra en lineær akselerator ved mindre enn 20 cGy/min på dag -1). Startdosen for CY vil være 150 mg/kg (50 mg/kg intravenøst ​​daglig, dag -4 til -2), og vil bli deeskalert avhengig av engraftment og toksisitet. Fase I-delen av studien (maksimalt 24-27 pasienter) tester hver av fire dosenivåer av CY for tilstrekkelig sikkerhet og transplantatretensjon. Fase II-delen av studien avgrenser dosevalget og tildeler ytterligere 70 pasienter til den optimale dosen, hvor to års overlevelse etter transplantasjon vil bli vurdert. Den kombinerte påmeldingen i fase I og II vil totalt 94 pasienter.

Studien er en prospektiv enarms fase I/II dosevalg og evalueringsstudie. Studien vil søke det optimale dosenivået av CY basert på vurderinger av graftsvikt, toksisitet og tidlig død i løpet av 100 dager med oppfølging etter transplantasjon. En kort synopsis er gitt nedenfor.

Fase I - Test hver dose for tilstrekkelig sikkerhet og graftretensjon

  1. Fortsett fra den høyeste dosen (150 mg/kg CY) til den laveste dosen (0 mg/kg CY), og behandle minimum seks pasienter ved hver dose.
  2. Evaluer 100-dagers utfall for toksisitet, død og transplantasjonssvikt på hver pasient som er registrert med gjeldende dose, eller til stoppkriteriene er oppfylt.
  3. Hvis det er tre eller flere graftfeil ved gjeldende dose, stenges gjeldende dose og alle lavere doser for videre registrering.
  4. Hvis det er fem eller flere alvorlige regimerelaterte toksisiteter og/eller tidlige dødsfall ved gjeldende dose, stenges den gjeldende dosen for videre registrering, og neste lavere dose testes.
  5. Doseeskalering opphører når alle fire doser er testet eller lukket for videre registrering.

Fase II - Avgrens dosevalg og tildel pasienter til den optimale dosen

  1. Behandle hver nyregistrerte pasient med det mest ønskelige av dosenivåene som er åpne for registrering. Dette kan innebære deeskalering, opptrapping eller ingen endring i dose.
  2. Etter hvert som hver pasient fullfører observasjonsperioden, evaluer 100-dagers utfall for graftsvikt, toksisitet og/eller tidlig død for denne pasienten, eller til stoppkriteriene er oppfylt.
  3. Hvis det er overskytende (i henhold til kriteriene i tabell 5.8) graftsvikt, stenges pasientens dose og alle lavere doser for videre registrering.
  4. Hvis det er overskytende (i henhold til kriteriene i tabell 5.8) toksisitet og/eller tidlige dødsfall, stenges pasientens dose for videre registrering.
  5. Reevaluer ønskeligheten av gjeldende dosenivå basert på 100-dagers utfall for toksisitet og/eller tidlig død og graftsvikt.
  6. Gjenta trinn 1-5 til 54 pasienter er registrert i fase II, eller alle dosenivåer er stengt for videre registrering.

Doseringsnivåer for CY:

3 dager (dag -4, -3, -2): Dose på 50 mg/kg/dag; total dose på 150 mg/kg; dosenivå 3

2 dager (dag -3, -2): Dose på 50 mg/kg/dag; total dose på 100 mg/kg; dosenivå 2

1 dag (dag -2): Dose på 50 mg/kg/dag; total dose på 50 mg/kg; dosenivå 1

0 dager (ingen): Ingen dose; ingen total dose; dosenivå 0

Det kan være venteperioder mellom registrering av påfølgende pasienter og/eller kohorter for endepunktsvurdering. Under disse omstendighetene vil den endelige avgjørelsen om å vente versus å behandle pasienten utenfor studien tas ved det lokale transplantasjonssenteret.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

97

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forente stater, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Forente stater, 91010
        • City of Hope National Medical Center
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • Mattel Children's Hospital at UCLA
      • Stanford, California, Forente stater, 94305
        • Stanford Hospital and Clinics
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forente stater, 33624
        • H. Lee Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30342
        • BMT Program at Northside Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • DFCI/Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55455
        • University of Minnesota
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forente stater, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Forente stater, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Forente stater, 10021
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forente stater, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239-3098
        • Oregon Health & Science University
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • University of Texas, MD Anderson CRC
      • San Antonio, Texas, Forente stater, 78229
        • Texas Transplant Institute
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Forente stater, 23298
        • Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 65 år (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter opptil 65 år ved registreringstidspunktet med diagnosen SAA; SAA er definert som følger:

    1. Benmargscellularitet mindre enn 25 % eller margcellularitet mindre enn 50 %, men med mindre enn 30 % gjenværende hematopoietiske celler
    2. To av tre av følgende (i perifert blod): nøytrofiler mindre enn 0,5 x 10^9/L; blodplater mindre enn 20 x 10^9/L; retikulocytter mindre enn 20 x 10^9/L
  • Pasienten må ha en tilgjengelig urelatert donor med en 7/8 eller 8/8 match for HLA-A, B, C og DRB1 antigen; typing er ved hjelp av DNA-teknikker: mellomoppløsning for A, B og C, og høy oppløsning for DRB1; HLA-DQ-skriving anbefales, men vil ikke telle i kampen
  • Pasient og/eller juridisk verge kan gi signert informert samtykke
  • Matchet urelatert donor må samtykke til å gi en margallograft

  • Pasienter med tilstrekkelig organfunksjon målt ved:

    1. Hjerte: venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon i hvile må være større enn 40 % eller forkortningsfraksjon større enn 20 %
    2. Lever: serumbilirubin mindre enn 2x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium) (med unntak av isolert hyperbilirubinemi på grunn av Gilberts syndrom), alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) mindre enn 4x øvre normalgrense for alder (i henhold til lokalt laboratorium)
    3. Nyre: serumkreatinin mindre enn 2x øvre normalgrense for alder (i henhold til lokalt laboratorium)
    4. Pulmonal: Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1), forsert vitalkapasitet (FVC) og karbonmonoksiddiffunderende kapasitet (DLCO) (korrigert for Hb) større enn 50 % forutsagt; for pasienter der pulsoksymetri utføres, O2-metning større enn 92 %
  • Diagnose av Fanconi-anemi må utelukkes hos pasienter yngre enn 18 år ved diepoksybutantesting på perifert blod eller sammenlignbare tester på marg.

Ekskluderingskriterier:

  • Klonale cytogenetiske abnormiteter assosiert med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) ved margundersøkelse
  • Diagnose av andre "medfødte" aplastiske anemier som: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamond; medfødt amegakaryocytose
  • Symptomatisk eller ukontrollert hjertesvikt eller koronararteriesykdom
  • Karnofsky ytelsesstatus mindre enn 60 % eller Lansky mindre enn 40 % for pasienter yngre enn 16 år
  • Ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (bruker for tiden medisiner og progresjon av kliniske symptomer)
  • Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV)
  • Gravid (positiv total HCG) eller ammende
  • Tilstedeværelse av stor akkumulering av ascites eller pleural effusjoner, som ville være en kontraindikasjon for administrering av metotreksat for GVHD-profylakse
  • Kjent alvorlig eller livstruende allergi eller intoleranse mot ATG eller ciklosporin/takrolimus
  • Planlagt administrering av alemtuzumab (Campath-1H) eller andre undersøkelsesmidler som alternativt middel for GVHD-profylakse
  • Samtidig påmelding til en fase I-studie
  • Positiv pasient-antidonor-lymfocyttkryssmatch i HLA-A- eller B-mismatchede transplantasjoner; definisjonen av samsvar er i avsnitt 2.2.1; krysstilpasningen vil kun gjelde for mismatch ved HLA-A eller B, ikke DRB1 eller HLA-C
  • Tidligere allogen marg- eller stamcelletransplantasjon
  • Pasienter med tidligere maligniteter bortsett fra reseksjonert basalcellekarsinom eller behandlet karsinom in situ; kreft behandlet med kurativ hensikt mindre enn 5 år tidligere vil ikke tillates med mindre det er godkjent av Medical Monitor eller Protocol Chair; kreft behandlet med kurativ hensikt mer enn 5 år tidligere vil være tillatt

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Cyklofosfamid 150 mg
Fludarabin pluss 150 mg/kg cyklofosfamid (total dose)
Legemiddel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil bli gitt i ikke mindre enn 30 minutter daglig i 4 dager (dager -5 til -2)
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Cyklofosfamid 150 mg
En total dose på 150 mg/kg vil bli gitt som 50 mg/kg per dag i 3 dager (dager -4, -3, -2)
Andre navn:
  • Cytoxan®
Eksperimentell: Cyklofosfamid 100 mg
Fludarabin pluss 100 mg/kg cyklofosfamid (total dose)
Legemiddel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil bli gitt i ikke mindre enn 30 minutter daglig i 4 dager (dager -5 til -2)
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Cyklofosfamid 100 mg
En total dose på 100 mg/kg vil bli gitt som 50 mg/kg per dag i 2 dager (dager -3, -2)
Andre navn:
  • Cytoxan®
Eksperimentell: Cyklofosfamid 50 mg
Fludarabin pluss 50 mg/kg cyklofosfamid (total dose)
Legemiddel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil bli gitt i ikke mindre enn 30 minutter daglig i 4 dager (dager -5 til -2)
Andre navn:
  • Fludara
Legemiddel: Cyklofosfamid 50 mg
En total dose på 50 mg/kg gis én gang med 50 mg/kg per dag på dag -2
Andre navn:
  • Cytoxan®
Eksperimentell: Fludarabin
Kun fludarabin (ingen cyklofosfamid administrert)
Legemiddel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil bli gitt i ikke mindre enn 30 minutter daglig i 4 dager (dager -5 til -2)
Andre navn:
  • Fludara

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sykdomsfri overlevelse (DFS)
Tidsramme: Dag 100
DFS inkluderer graftsvikt, regimerelatert toksisitet (RRT) og tidlig død. Graftsvikt er definert av mangel på nøytrofilegraftment (ANC mindre enn 0,5 x 10^9/L i 3 påfølgende dager på forskjellige dager). Major RRT er definert som alvorlighetsgrad av grad 4 i ethvert organsystem eller grad 3 for lunge, hjerte, nyre, oral slimhinne eller lever. Tidlig død er definert som død før dag 100 etter transplantasjon.
Dag 100

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Kumulativ forekomst av graftsvikt
Tidsramme: Dag 365
Primær og sekundær graftsvikt er inkludert, sekundær graftsvikt er definert ved initial nøytrofilengraftment etterfulgt av påfølgende reduksjon i ANC til mindre enn 0,5 x 10^9/L for tre påfølgende målinger på forskjellige dager, uten respons på vekstfaktor.
Dag 365
Akutt graft vs vertssykdom (GVHD)
Tidsramme: Dag 100
Alle GVHD grad 2-4 vil bli gradert i henhold til BMT CTN Manual of Procedures (MOP)
Dag 100
Kronisk GVHD
Tidsramme: Dag 365
Kronisk GVHD skåres i henhold til BMT CTN MOP. Den første dagen med kronisk GVHD-debut vil bli brukt til å beregne kumulative insidenskurver.
Dag 365
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Dag 365
OS er definert som levende ved 1 år, hendelsen er død uansett årsak. Pasienter som er i live på tidspunktet for siste observasjon, for statistiske formål, vil ha en overlevelsestid som er sensurert.
Dag 365

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Samarbeidspartnere

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. januar 2006

Primær fullføring (Faktiske)

1. september 2015

Studiet fullført (Faktiske)

1. januar 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. mai 2006

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. mai 2006

Først lagt ut (Anslag)

16. mai 2006

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

28. oktober 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

13. oktober 2021

Sist bekreftet

1. oktober 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • BMTCTN0301
  • U01HL069294 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 5U24CA076518 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 5U01HL069294-05 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Funnene vil bli publisert i et manuskript.

IPD-delingstidsramme

Innen 6 måneder etter offisiell studieavslutning på deltakende nettsteder.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Tilgjengelig for publikum.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • Studieprotokoll
  • Informert samtykkeskjema (ICF)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere