Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Fludarabin-baseret konditionering til svær aplastisk anæmi (BMT CTN 0301)

13. oktober 2021 opdateret af: Medical College of Wisconsin

Fludarabin-baseret konditionering til allogen marvtransplantation fra HLA-kompatible ikke-beslægtede donorer ved svær aplastisk anæmi (BMT CTN #0301)

Formålet med det aktuelle studie er at fortsætte med at optimere konditioneringsregimer hos højrisikopatienter med svær aplastisk anæmi transplanteret med marv fra HLA-kompatible ubeslægtede donorer. Specifikt vil undersøgelsen afgøre, om tilføjelsen af ​​fludarabin til konditioneringsregimet tidligere beskrevet af Deeg et al. vil tillade en reduktion af CY-dosen til et punkt, hvor vedvarende hæmatopoietisk indtransplantation og overlevelse opretholdes (eller forbedres), mens hyppigheden af ​​større regime-relateret toksicitet (RRT) og tidlige dødsfald reduceres.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

BAGGRUND:

Aplastisk anæmi (AA) er fortsat en livstruende sygdom. Behandlingsmuligheder omfatter understøttende behandling (transfusioner, vækstfaktorer osv.), immunsuppressionsterapi og stamcelletransplantation. Kun de to sidstnævnte har haft en positiv indvirkning på sygdommens naturlige historie. Prognosen for AA-patienter, især svær aplastisk anæmi (SAA), som defineret af Camitta et al., som ikke reagerer på immunsuppressiv terapi (IS), eller som får tilbagefald efter et indledende respons på IS, er dårlig. Selvom mange af disse patienter på kort sigt kan støttes med vækstfaktorer, transfusioner og muligvis genudfordres med succes med IS, er den kumulative morbiditet og dødelighed fra infektion, blødning eller transfusionsrelaterede komplikationer betydelig.

Mens allogen knoglemarvstransplantation er potentielt helbredende ved AA, har ikke mere end 25 % af patienterne en human leukocytantigen (HLA)-identisk søskendedonor. Cyclophosphamid (CY)-antithymocytglobulin (ATG) er blevet anbefalet som den præparative kur ved søskendedonortransplantationer. Resultater af knoglemarvstransplantation fra alternative donorer, såsom matchede ikke-relaterede donorer og mismatchede relaterede donorer hos AA-patienter, som har svigtet IS, har stort set været utilfredsstillende. Cyclophosphamid-ATG-konditioneringsregimet har vist sig utilstrækkeligt til at sikre indpodning i allogene transplantater fra matchede, ubeslægtede donorer for AA. Dette var hovedårsagen til, at total kropsstråling (TBI) er blevet tilføjet til konditioneringsregimet.

Graftsvigt er en meget alvorlig og ofte livstruende eller dødelig hændelse efter matchede urelateret donor (MUD) allotransplantater i aplastisk anæmi. Det er en immunologisk medieret begivenhed. Risikofaktorer for graftsvigt omfatter brugen af ​​ikke-identiske eller ikke-relaterede HLA-donorer, en dårlig marvkernecelledosis samt forlænget transfusionsstøtte før BMT (hvilket øger sandsynligheden for patientsensibilisering over for flere antigener). Mens nogle patienter kan opnå autolog hæmatopoietisk bedring, er langvarig pancytopeni almindelig, og infektionsrelateret morbiditet og dødelighed er meget betydelig. Rekonditionering til et andet allotransplantat fra den samme eller en anden donor er ofte ikke vellykket. Mens tilføjelsen af ​​TBI og intensiv præ-transplantationskonditionering har ført til en betragtelig forbedring i engraftment rater, er dette kommet med en pris, især hos voksne patienter. Transplantationsrelateret toksicitet har været et stort og hyppigt problem. Strålingsinduceret pulmonal toksicitet har især været almindelig, sædvanligvis i form af diffus alveolær skade eller diffus interstitiel pneumonitis. Derudover har Graft Versus Host Disease (GVHD)-relateret morbiditet og dødelighed hos disse patienter også været betydelig.

DESIGN FORTÆLLING:

Studiet er et prospektivt fase I/II dosisoptimeringsstudie. Alle patienter får en fast dosis ATG (enten thymoglobulin: 3 mg/kg IV dagligt x 3 eller ATGAM 30 mg/kg IV dagligt x 3, på dag -4 til -2), Fludarabin (30 mg/m^2 IV) daglig x 4, på dage - 5 til -2) og TBI (200 cGy (centigray) fra en lineær accelerator ved mindre end 20 cGy/min på dag -1). Start-CY-dosis vil være 150 mg/kg (50 mg/kg intravenøst ​​dagligt, dag -4 til -2), og vil blive deeskaleret afhængigt af engraftment og toksicitet. Fase I-delen af ​​forsøget (maksimalt 24-27 patienter) tester hvert af fire dosisniveauer af CY for tilstrækkelig sikkerhed og transplantatretention. Fase II-delen af ​​forsøget forfiner dosisvalg og allokerer yderligere 70 patienter til den optimale dosis, hvor to års overlevelse efter transplantation vil blive vurderet. Den samlede optagelse i fase I og II vil i alt 94 patienter.

Studiet er et prospektivt enkeltarms fase I/II dosisudvælgelses- og evalueringsstudie. Studiet vil søge det optimale dosisniveau af CY baseret på vurderinger af graftsvigt, toksicitet og tidlig død i løbet af 100 dages opfølgning efter transplantation. En kort synopsis er givet nedenfor.

Fase I - Test hver dosis for tilstrækkelig sikkerhed og graftretention

  1. Fortsæt fra den højeste dosis (150 mg/kg CY) til den laveste dosis (0 mg/kg CY), idet der behandles mindst seks patienter ved hver dosis.
  2. Evaluer 100-dages resultaterne for toksicitet, død og transplantatsvigt på hver patient, der er indskrevet ved den aktuelle dosis, eller indtil stopkriterierne er opfyldt.
  3. Hvis der er tre eller flere transplantationsfejl ved den aktuelle dosis, lukkes den aktuelle dosis og alle lavere doser for yderligere tilmelding.
  4. Hvis der er fem eller flere alvorlige regime-relaterede toksiciteter og/eller tidlige dødsfald ved den aktuelle dosis, lukkes den aktuelle dosis for yderligere tilmelding, og den næste lavere dosis testes.
  5. Dosisdeeskalering ophører, når alle fire doser er testet eller lukket for yderligere tilmelding.

Fase II - Forfin dosisvalg og alloker patienter til den optimale dosis

  1. Behandl hver nytilmeldt patient ved det mest ønskelige af de dosisniveauer, der forbliver åbne for tilmelding. Dette kan involvere de-eskalering, optrapning eller ingen ændring i dosis.
  2. Efterhånden som hver patient afslutter observationsperioden, skal du evaluere 100-dages resultaterne for graftsvigt, toksicitet og/eller tidlig død for denne patient, eller indtil stopkriterierne er opfyldt.
  3. Hvis der er overskydende (i henhold til kriterierne i tabel 5.8) transplantationsfejl, lukkes den pågældende patients dosis og alle lavere doser for yderligere tilmelding.
  4. Hvis der er overskydende (ifølge kriterierne i tabel 5.8) toksiciteter og/eller tidlige dødsfald, lukkes denne patients dosis for yderligere tilmelding.
  5. Reevaluer ønskeligheden af ​​det aktuelle dosisniveau baseret på 100-dages resultaterne for toksicitet og/eller tidlig død og graftsvigt.
  6. Gentag trin 1-5, indtil 54 patienter er indskrevet i fase II, eller alle dosisniveauer er lukket for yderligere tilmelding.

Dosisniveauer for CY:

3 dage (dag -4, -3, -2): Dosis på 50 mg/kg/dag; total dosis på 150 mg/kg; dosisniveau 3

2 dage (dag -3, -2): Dosis på 50 mg/kg/dag; total dosis på 100 mg/kg; dosisniveau 2

1 dag (dag -2): Dosis på 50 mg/kg/dag; total dosis på 50 mg/kg; dosisniveau 1

0 dage (ingen): Ingen dosis; ingen total dosis; dosisniveau 0

Der kan være venteperioder mellem indskrivning af successive patienter og/eller kohorter til effektmålsvurdering. Under disse omstændigheder vil den endelige beslutning om at vente versus at behandle patienten uden for undersøgelsen blive truffet på det lokale transplantationscenter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

97

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forenede Stater, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Forenede Stater, 91010
        • City of Hope National Medical Center
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • Mattel Children's Hospital at UCLA
      • Stanford, California, Forenede Stater, 94305
        • Stanford Hospital and Clinics
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forenede Stater, 33624
        • H. Lee Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30342
        • BMT Program at Northside Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • DFCI/Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55455
        • University of Minnesota
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forenede Stater, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Forenede Stater, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Forenede Stater, 10021
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239-3098
        • Oregon Health & Science University
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Forenede Stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • University of Texas, MD Anderson CRC
      • San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78229
        • Texas Transplant Institute
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Forenede Stater, 23298
        • Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 65 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter op til 65 år på registreringstidspunktet med diagnosen SAA; SAA er defineret som følger:

    1. Knoglemarvscellularitet mindre end 25 % eller marvcellularitet mindre end 50 %, men med mindre end 30 % resterende hæmatopoietiske celler
    2. To ud af tre af følgende (i perifert blod): neutrofiler mindre end 0,5 x 10^9/L; blodplader mindre end 20 x 10^9/L; retikulocytter mindre end 20 x 10^9/L
  • Patienten skal have en tilgængelig ikke-relateret donor med en 7/8 eller 8/8 match for HLA-A, B, C og DRB1 antigen; typebestemmelse er ved DNA-teknikker: mellemopløsning for A, B og C og høj opløsning for DRB1; HLA-DQ-tastning anbefales, men tæller ikke med i kampen
  • Patient og/eller værge i stand til at give underskrevet informeret samtykke
  • Matchet ikke-beslægtet donor skal give samtykke til at give et marv-allotransplantat

  • Patienter med tilstrækkelig organfunktion målt ved:

    1. Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion i hvile skal være større end 40 % eller afkortningsfraktion større end 20 %
    2. Lever: serumbilirubin mindre end 2x øvre grænse for normal alder ifølge lokalt laboratorium) (med undtagelse af isoleret hyperbilirubinæmi på grund af Gilberts syndrom), alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) mindre end 4x øvre normalgrænse for alder (i henhold til det lokale laboratorium)
    3. Nyre: serumkreatinin mindre end 2x øvre grænse for normal alder (i henhold til lokalt laboratorium)
    4. Pulmonal: Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1), forceret vitalkapacitet (FVC) og carbonmonoxiddiffunderende kapacitet (DLCO) (korrigeret for Hb) større end 50 % forudsagt; for patienter, hvor der udføres pulsoxymetri, O2-mætning større end 92 %
  • Diagnose af Fanconi-anæmi skal udelukkes hos patienter yngre end 18 år ved diepoxybutan-testning på perifert blod eller sammenlignelig test på marv.

Ekskluderingskriterier:

  • Klonale cytogenetiske abnormiteter forbundet med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) ved marvundersøgelse
  • Diagnose af andre "medfødte" aplastiske anæmier såsom: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamant; medfødt amegakaryocytose
  • Symptomatisk eller ukontrolleret hjertesvigt eller koronararteriesygdom
  • Karnofsky præstationsstatus mindre end 60 % eller Lansky mindre end 40 % for patienter under 16 år
  • Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (tager i øjeblikket medicin og progression af kliniske symptomer)
  • Seropositiv for human immundefektvirus (HIV)
  • Gravid (positiv total HCG) eller ammende
  • Tilstedeværelse af stor ophobning af ascites eller pleurale effusioner, hvilket ville være en kontraindikation for administration af methotrexat til GVHD-profylakse
  • Kendt alvorlig eller livstruende allergi eller intolerance over for ATG eller cyclosporin/tacrolimus
  • Planlagt administration af alemtuzumab (Campath-1H) eller andre forsøgsmidler som alternativt middel til GVHD-profylakse
  • Samtidig optagelse i et fase I-studie
  • Positiv patient-antidonor-lymfocytkrydsmatch i HLA-A- eller B-mismatchede transplantater; definitionen af ​​match er i afsnit 2.2.1; krydsmatchet ville kun gælde for mismatch ved HLA-A eller B, ikke DRB1 eller HLA-C
  • Forudgående allogen marv- eller stamcelletransplantation
  • Patienter med tidligere maligniteter undtagen resekeret basalcellecarcinom eller behandlet carcinom in situ; kræft behandlet med helbredende hensigt mindre end 5 år tidligere vil ikke være tilladt, medmindre det er godkendt af Medical Monitor eller Protocol Chair; kræft behandlet med helbredende hensigt mere end 5 år tidligere vil være tilladt

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Cyclophosphamid 150mg
Fludarabin plus 150 mg/kg cyclophosphamid (samlet dosis)
Medicin: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil blive givet i ikke mindre end 30 minutter dagligt i 4 dage (dage -5 til -2)
Andre navne:
  • Fludara
Medicin: Cyclophosphamid 150mg
En samlet dosis på 150 mg/kg vil blive givet som 50 mg/kg per dag i 3 dage (dage -4, -3, -2)
Andre navne:
  • Cytoxan®
Eksperimentel: Cyclophosphamid 100mg
Fludarabin plus 100 mg/kg cyclophosphamid (samlet dosis)
Medicin: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil blive givet i ikke mindre end 30 minutter dagligt i 4 dage (dage -5 til -2)
Andre navne:
  • Fludara
Medicin: Cyclophosphamid 100mg
En samlet dosis på 100 mg/kg vil blive givet som 50 mg/kg per dag i 2 dage (dage -3, -2)
Andre navne:
  • Cytoxan®
Eksperimentel: Cyclophosphamid 50mg
Fludarabin plus 50 mg/kg cyclophosphamid (samlet dosis)
Medicin: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil blive givet i ikke mindre end 30 minutter dagligt i 4 dage (dage -5 til -2)
Andre navne:
  • Fludara
Medicin: Cyclophosphamid 50mg
En samlet dosis på 50 mg/kg vil blive givet én gang med 50 mg/kg pr. dag på dag -2
Andre navne:
  • Cytoxan®
Eksperimentel: Fludarabin
Kun fludarabin (ingen cyclophosphamid administreret)
Medicin: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV vil blive givet i ikke mindre end 30 minutter dagligt i 4 dage (dage -5 til -2)
Andre navne:
  • Fludara

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Sygdomsfri overlevelse (DFS)
Tidsramme: Dag 100
DFS omfatter graftsvigt, regimerelateret toksicitet (RRT) og tidlig død. Graft-fejl er defineret ved manglende neutrofil engraftment (ANC mindre end 0,5 x 10^9/L i 3 på hinanden følgende dage på forskellige dage). Major RRT er defineret som sværhedsgrad af grad 4 i ethvert organsystem eller grad 3 for lunge-, hjerte-, nyre-, mundslimhinde- eller lever. Tidlig død defineres som død før dag 100 efter transplantation.
Dag 100

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Kumulativ forekomst af graftfejl
Tidsramme: Dag 365
Primær og sekundær graftsvigt er inkluderet, sekundær graftsvigt defineres ved initial neutrofil engraftment efterfulgt af efterfølgende fald i ANC til mindre end 0,5 x 10^9/L i tre på hinanden følgende målinger på forskellige dage, uden at reagere på vækstfaktor.
Dag 365
Akut graft vs værtssygdom (GVHD)
Tidsramme: Dag 100
Alle GVHD kvaliteter 2-4 vil blive klassificeret i henhold til BMT CTN Manual of Procedures (MOP)
Dag 100
Kronisk GVHD
Tidsramme: Dag 365
Kronisk GVHD scores i henhold til BMT CTN MOP. Den første dag med kronisk GVHD-debut vil blive brugt til at beregne kumulative incidenskurver.
Dag 365
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Dag 365
OS er defineret som i live efter 1 år, begivenheden er død af enhver årsag. Patienter i live på tidspunktet for sidste observation vil til statistiske formål have en overlevelsestid, som er censureret.
Dag 365

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Samarbejdspartnere

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. januar 2006

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. september 2015

Studieafslutning (Faktiske)

1. januar 2016

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. maj 2006

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

12. maj 2006

Først opslået (Skøn)

16. maj 2006

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

28. oktober 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. oktober 2021

Sidst verificeret

1. oktober 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • BMTCTN0301
  • U01HL069294 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • 5U24CA076518 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • 5U01HL069294-05 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Resultaterne vil blive offentliggjort i et manuskript.

IPD-delingstidsramme

Inden for 6 måneder efter officiel undersøgelses lukning på deltagende steder.

IPD-delingsadgangskriterier

Tilgængelig for offentligheden.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • Studieprotokol
  • Formular til informeret samtykke (ICF)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Anæmi, aplastisk

Kliniske forsøg med Fludarabin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in United States

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner