Op fludarabine gebaseerde conditionering voor ernstige aplastische anemie (BMT CTN 0301)

ACHTERGROND:

Aplastische anemie (AA) blijft een levensbedreigende ziekte. Behandelingsopties omvatten ondersteunende zorg (transfusies, groeifactoren, enz.), Immunosuppressietherapie en stamceltransplantatie. Alleen de laatste twee hebben een gunstige invloed gehad op het natuurlijke beloop van de ziekte. De prognose van AA-patiënten, met name ernstige aplastische anemie (SAA), zoals gedefinieerd door Camitta et al., die niet reageren op immunosuppressieve therapie (IS) of die terugvallen na een eerste reactie op IS, is slecht. Hoewel veel van deze patiënten op korte termijn kunnen worden ondersteund met groeifactoren, transfusies en mogelijk succesvol kunnen worden hervat met IS, is de cumulatieve morbiditeit en mortaliteit door infectie, bloeding of transfusiegerelateerde complicaties aanzienlijk.

Hoewel allogene beenmergtransplantatie potentieel curatief is bij AA, heeft niet meer dan 25% van de patiënten een humaan leukocytenantigeen (HLA)-identieke broer of zus. Cyclofosfamide (CY)-antithymocytenglobuline (ATG) is aanbevolen als het voorbereidende voorkeursregime bij transplantaties van broers en zussen. De resultaten van beenmergtransplantatie van alternatieve donoren, zoals gematchte niet-verwante donoren en niet-overeenkomende verwante donoren bij AA-patiënten bij wie IS is mislukt, zijn grotendeels onbevredigend geweest. Het cyclofosfamide-ATG-conditioneringsregime is ontoereikend gebleken om te zorgen voor enting in allogene transplantaties van gematchte, niet-verwante donoren voor AA. Dit was de belangrijkste reden waarom totale lichaamsstraling (TBI) aan het conditioneringsregime is toegevoegd.

Transplantaatfalen is een zeer ernstige en vaak levensbedreigende of fatale gebeurtenis na gematchte niet-verwante donor (MUD) allotransplantaten bij aplastische anemie. Het is een immunologisch gemedieerde gebeurtenis. Risicofactoren voor transplantaatfalen zijn onder meer het gebruik van HLA-niet-identieke of niet-verwante donoren, een lage dosis beenmergcellen en langdurige transfusieondersteuning voorafgaand aan BMT (wat de kans op sensibilisatie van de patiënt voor meerdere antigenen vergroot). Hoewel sommige patiënten autoloog hematopoëtisch herstel kunnen bereiken, is langdurige pancytopenie gebruikelijk en zijn infectiegerelateerde morbiditeit en mortaliteit zeer aanzienlijk. Reconditionering voor een tweede allotransplantaat van dezelfde of een andere donor is vaak niet succesvol. Hoewel de toevoeging van TBI en intensieve pre-transplantatieconditionering heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de transplantatiepercentages, heeft dit een prijs, vooral bij volwassen patiënten. Transplantatiegerelateerde toxiciteit is een groot en veel voorkomend probleem geweest. Met name stralingsgeïnduceerde pulmonale toxiciteit komt vaak voor, meestal in de vorm van diffuse alveolaire schade of diffuse interstitiële pneumonitis. Bovendien zijn de aan graft-versus-hostziekte (GVHD) gerelateerde morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten ook aanzienlijk.

ONTWERP VERHAAL:

De studie is een prospectieve fase I/II-dosisoptimalisatiestudie. Alle patiënten krijgen een vaste dosis ATG (ofwel thymoglobuline: 3 mg/kg IV dagelijks x 3 of ATGAM 30 mg/kg IV dagelijks x 3, op dag -4 tot -2), Fludarabine (30 mg/m^2 IV dagelijks x 4, op dagen - 5 tot -2), en TBI (200 cGy (centigray) van een lineaire versneller bij minder dan 20 cGy/min op dag -1). De CY-startdosis is 150 mg/kg (dagelijks 50 mg/kg intraveneus, dag -4 tot -2) en wordt gedeëscaleerd afhankelijk van de innesteling en toxiciteit. Het fase I-gedeelte van het onderzoek (maximaal 24-27 patiënten) test elk van de vier dosisniveaus van CY op adequate veiligheid en transplantaatretentie. Het fase II-gedeelte van de studie verfijnt de dosisselectie en wijst nog eens 70 patiënten toe aan de optimale dosis, waarbij de overleving na twee jaar na transplantatie zal worden beoordeeld. De gecombineerde inschrijving in Fase I en II zal in totaal 94 patiënten opleveren.

De studie is een prospectieve eenarmige fase I/II dosisselectie- en evaluatiestudie. De studie zal het optimale dosisniveau van CY zoeken op basis van beoordelingen van transplantaatfalen, toxiciteit en vroege dood gedurende 100 dagen follow-up na transplantatie. Hieronder volgt een korte samenvatting.

Fase I - Test elke dosis op voldoende veiligheid en retentie van het transplantaat

1. Ga van de hoogste dosis (150 mg/kg CY) naar de laagste dosis (0 mg/kg CY) en behandel minimaal zes patiënten met elke dosis.
2. Evalueer de 100-daagse resultaten voor toxiciteit, overlijden en transplantaatfalen bij elke patiënt die is ingeschreven met de huidige dosis, of totdat aan de stopcriteria is voldaan.
3. Als er bij de huidige dosis drie of meer transplantaatfalen zijn, worden de huidige dosis en alle lagere doses gesloten voor verdere registratie.
4. Als er vijf of meer ernstige aan het regime gerelateerde toxiciteiten en/of vroege sterfgevallen zijn bij de huidige dosis, wordt de huidige dosis afgesloten voor verdere registratie en wordt de eerstvolgende lagere dosis getest.
5. De-escalatie van de dosis stopt zodra alle vier de doses zijn getest of gesloten voor verdere registratie.

Fase II - Dosisselectie verfijnen en patiënten toewijzen aan de optimale dosis

1. Behandel elke nieuw ingeschreven patiënt met het meest wenselijke van de dosisniveaus die nog openstaan ​​voor inschrijving. Dit kan de-escalatie, escalatie of geen dosisverandering inhouden.
2. Evalueer, terwijl elke patiënt de observatieperiode voltooit, de 100-daagse resultaten voor transplantaatfalen, toxiciteit en/of vroege dood voor deze patiënt, of totdat aan de stopcriteria is voldaan.
3. Als er meer (volgens de criteria in tabel 5.8) transplantaatfalen is, wordt de dosis van die patiënt en alle lagere doses gesloten voor verdere registratie.
4. Als er sprake is van overmatige (volgens de criteria in tabel 5.8) toxiciteiten en/of vroege sterfgevallen, wordt de dosis van die patiënt gesloten voor verdere registratie.
5. Evalueer de wenselijkheid van het huidige dosisniveau opnieuw op basis van de 100-daagse uitkomsten voor toxiciteit en/of vroege dood en transplantaatfalen.
6. Herhaal stappen 1-5 totdat 54 patiënten zijn ingeschreven in fase II, of alle dosisniveaus zijn gesloten voor verdere inschrijving.

Doseringsniveaus voor CY:

3 dagen (dag -4, -3, -2): dosis van 50 mg/kg/dag; totale dosis van 150 mg/kg; dosisniveau 3

2 dagen (dag -3, -2): dosis van 50 mg/kg/dag; totale dosis van 100 mg/kg; dosisniveau 2

1 dag (dag -2): dosis van 50 mg/kg/dag; totale dosis van 50 mg/kg; dosis niveau 1

0 dagen (geen): geen dosis; geen totale dosis; dosisniveau 0

Er kunnen wachttijden zijn tussen de inschrijving van opeenvolgende patiënten en/of cohorten voor eindpuntbeoordeling. Onder deze omstandigheden zal de uiteindelijke beslissing over wachten versus behandelen van de patiënt buiten de studie worden genomen in het plaatselijke transplantatiecentrum.