Acondicionamiento a base de fludarabina para la anemia aplásica grave (BMT CTN 0301)

FONDO:

La anemia aplásica (AA) sigue siendo una enfermedad potencialmente mortal. Las opciones de tratamiento incluyen atención de apoyo (transfusiones, factores de crecimiento, etc.), terapia de inmunosupresión y trasplante de células madre. Solo los dos últimos han impactado favorablemente en la historia natural de la enfermedad. El pronóstico de los pacientes con AA, en particular la anemia aplásica grave (SAA), según la definición de Camitta et al., que no responden a la terapia inmunosupresora (IS) o que recaen después de una respuesta inicial a la IS es malo. Aunque muchos de estos pacientes pueden recibir apoyo a corto plazo con factores de crecimiento, transfusiones y, posiblemente, volver a desafiarlos con éxito con IS, la morbilidad y mortalidad acumuladas por infecciones, hemorragias o complicaciones relacionadas con transfusiones son considerables.

Si bien el trasplante alogénico de médula ósea es potencialmente curativo en la AA, no más del 25 % de los pacientes tienen un hermano donante idéntico al antígeno leucocitario humano (HLA). La ciclofosfamida (CY)-globulina antitimocítica (ATG) se ha recomendado como el régimen preparatorio de elección en los trasplantes de donantes hermanos. Los resultados del trasplante de médula ósea de donantes alternativos, como donantes no emparentados compatibles y donantes emparentados no compatibles en pacientes con AA que no han respondido al IS, han sido en gran medida insatisfactorios. El régimen de acondicionamiento de ciclofosfamida-ATG ha demostrado ser inadecuado para asegurar el injerto en trasplantes alogénicos de donantes no emparentados compatibles para AA. Esta fue la razón principal por la que se agregó la radiación corporal total (TBI) al régimen de acondicionamiento.

El fracaso del injerto es un evento muy grave y, con frecuencia, potencialmente mortal o mortal después de los aloinjertos de donantes no emparentados compatibles (MUD) en la anemia aplásica. Es un evento mediado inmunológicamente. Los factores de riesgo para el fracaso del injerto incluyen el uso de donantes HLA no idénticos o no emparentados, una dosis baja de células nucleadas de la médula ósea y un soporte transfusional prolongado antes del BMT (lo que aumenta la probabilidad de sensibilización del paciente a múltiples antígenos). Si bien algunos pacientes pueden lograr una recuperación hematopoyética autóloga, la pancitopenia prolongada es común y la morbilidad y mortalidad relacionadas con infecciones son muy importantes. El reacondicionamiento para un segundo aloinjerto del mismo donante o de otro diferente con frecuencia no tiene éxito. Si bien la adición de TBI y el acondicionamiento previo al trasplante intensivo ha llevado a una mejora considerable en las tasas de injerto, esto ha tenido un precio, particularmente en pacientes adultos. La toxicidad relacionada con los trasplantes ha sido un problema importante y frecuente. La toxicidad pulmonar inducida por radiación en particular ha sido común, generalmente en forma de daño alveolar difuso o neumonitis intersticial difusa. Además, la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en estos pacientes también han sido sustanciales.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El estudio es un estudio prospectivo de optimización de dosis de Fase I/II. Todos los pacientes reciben una dosis fija de ATG (ya sea timoglobulina: 3 mg/kg IV al día x 3 o ATGAM 30 mg/kg IV al día x 3, en los días -4 a -2), fludarabina (30 mg/m^2 IV diariamente x 4, en los días - 5 a -2), y TBI (200 cGy (centigray) de un acelerador lineal a menos de 20 cGy/min en el día -1). La dosis inicial de CY será de 150 mg/kg (50 mg/kg por vía intravenosa al día, los días -4 a -2), y se reducirá según el injerto y la toxicidad. La parte de la Fase I del ensayo (máximo de 24 a 27 pacientes) prueba cada uno de los cuatro niveles de dosis de CY para determinar la seguridad adecuada y la retención del injerto. La parte de la Fase II del ensayo refina la selección de dosis y asigna 70 pacientes adicionales a la dosis óptima, en la que se evaluará la supervivencia de dos años después del trasplante. La inscripción combinada en las Fases I y II totalizará 94 pacientes.

El estudio es un estudio prospectivo de evaluación y selección de dosis de Fase I/II de un solo brazo. El estudio buscará el nivel de dosis óptimo de CY basado en evaluaciones de falla del injerto, toxicidad y muerte prematura durante 100 días de seguimiento posterior al trasplante. A continuación se ofrece una breve sinopsis.

Fase I: probar cada dosis para la seguridad adecuada y la retención del injerto

1. Proceda desde la dosis más alta (150 mg/kg CY) a la dosis más baja (0 mg/kg CY), tratando un mínimo de seis pacientes en cada dosis.
2. Evalúe los resultados de 100 días para toxicidad, muerte y fracaso del injerto en cada paciente inscrito con la dosis actual o hasta que se cumplan los criterios de suspensión.
3. Si hay tres o más fracasos del injerto con la dosis actual, la dosis actual y todas las dosis más bajas se cierran para futuras inscripciones.
4. Si hay cinco o más toxicidades graves relacionadas con el régimen y/o muertes prematuras con la dosis actual, la dosis actual se cierra para más inscripciones y se prueba la siguiente dosis más baja.
5. La desescalada de dosis cesa una vez que se prueban las cuatro dosis o se cierra para más inscripciones.

Fase II - Refinar la selección de dosis y asignar pacientes a la dosis óptima

1. Trate a cada paciente recién inscrito con el nivel de dosis más deseable de los que quedan abiertos para la inscripción. Esto puede implicar desescalada, escalada o ningún cambio en la dosis.
2. A medida que cada paciente completa el período de observación, evalúe los resultados de 100 días para falla del injerto, toxicidad y/o muerte prematura para este paciente, o hasta que se cumplan los criterios de suspensión.
3. Si hay un exceso de fracasos del injerto (de acuerdo con los criterios de la Tabla 5.8), la dosis de ese paciente y todas las dosis más bajas se cierran para futuras inscripciones.
4. Si hay un exceso (de acuerdo con los criterios de la Tabla 5.8) de toxicidades y/o muertes prematuras, la dosis de ese paciente se cierra para futuras inscripciones.
5. Vuelva a evaluar la conveniencia del nivel de dosis actual en función de los resultados de 100 días para toxicidad y/o muerte prematura y fracaso del injerto.
6. Repita los pasos 1 a 5 hasta que se inscriban 54 pacientes en la Fase II, o todos los niveles de dosis estén cerrados para más inscripciones.

Niveles de dosificación para CY:

3 Días (Día -4, -3, -2): Dosis de 50 mg/kg/día; dosis total de 150 mg/kg; nivel de dosis 3

2 Días (Día -3, -2): Dosis de 50 mg/kg/día; dosis total de 100 mg/kg; nivel de dosis 2

1 Día (Día -2): Dosis de 50 mg/kg/día; dosis total de 50 mg/kg; nivel de dosis 1

0 Días (Ninguno): Sin dosis; sin dosis total; nivel de dosis 0

Puede haber períodos de espera entre la inscripción de pacientes y/o cohortes sucesivos para la evaluación del punto final. En estas circunstancias, la decisión final sobre esperar o tratar al paciente fuera del estudio se tomará en el centro de trasplante local.