Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Fludarabinbaserad konditionering för svår aplastisk anemi (BMT CTN 0301)

13 oktober 2021 uppdaterad av: Medical College of Wisconsin

Fludarabinbaserad konditionering för allogen märgtransplantation från HLA-kompatibla icke-relaterade donatorer vid svår aplastisk anemi (BMT CTN #0301)

Syftet med den aktuella studien är att fortsätta att optimera konditioneringsregimer hos högriskpatienter med svår aplastisk anemi transplanterade med märg från HLA-kompatibla obesläktade donatorer. Specifikt kommer studien att avgöra om tillägget av fludarabin till konditioneringsregimen som tidigare beskrivits av Deeg et al. kommer att tillåta en minskning av CY-dosen, till en punkt där ihållande hematopoetisk engraftment och överlevnad bibehålls (eller förbättras), medan frekvensen av större regimrelaterad toxicitet (RRT) och tidiga dödsfall minskar.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

BAKGRUND:

Aplastisk anemi (AA) är fortfarande en livshotande sjukdom. Behandlingsalternativ inkluderar stödjande vård (transfusioner, tillväxtfaktorer etc.), immunsuppressionsterapi och stamcellstransplantation. Endast de två sistnämnda har positivt påverkat sjukdomens naturliga historia. Prognosen för AA-patienter, särskilt svår aplastisk anemi (SAA), enligt definition av Camitta et al., som inte svarar på immunsuppressiv terapi (IS) eller som återfaller efter ett initialt svar på IS är dålig. Även om många av dessa patienter kan stödjas på kort sikt med tillväxtfaktorer, transfusioner och eventuellt återutsättas framgångsrikt med IS, är den kumulativa morbiditeten och dödligheten från infektion, blödning eller transfusionsrelaterade komplikationer betydande.

Medan allogen benmärgstransplantation är potentiellt botande vid AA, har inte mer än 25 % av patienterna en human leukocytantigen (HLA)-identisk syskondonator. Cyklofosfamid (CY)-antitymocytglobulin (ATG) har rekommenderats som den förberedande kuren för syskondonatortransplantationer. Resultaten av benmärgstransplantation från alternativa donatorer, såsom matchade icke-relaterade donatorer och felmatchade relaterade donatorer hos AA-patienter som har misslyckats med IS, har i stort sett varit otillfredsställande. Cyklofosfamid-ATG-konditioneringsregimen har visat sig vara otillräcklig för att säkerställa engraftment i allogena transplantationer från matchade, obesläktade donatorer för AA. Detta var huvudorsaken till att total kroppsstrålning (TBI) har lagts till konditioneringsregimen.

Transplantatsvikt är en mycket allvarlig och ofta livshotande eller dödlig händelse efter matchade icke-relaterad donator (MUD) allotransplantat vid aplastisk anemi. Det är en immunologiskt medierad händelse. Riskfaktorer för transplantatsvikt inkluderar användningen av icke-identiska eller orelaterade HLA-donatorer, en dålig dos av märgkärnor samt förlängt transfusionsstöd före BMT (vilket ökar sannolikheten för patientsensibilisering mot flera antigener). Även om vissa patienter kan uppnå autolog hematopoetisk återhämtning, är långvarig pancytopeni vanligt och infektionsrelaterad sjuklighet och dödlighet är mycket betydande. Rekonditionering för ett andra allotransplantat från samma eller en annan donator är ofta inte framgångsrik. Även om tillägget av TBI och intensiv konditionering före transplantation har lett till en avsevärd förbättring av transplantationsfrekvensen, har detta kommit med ett pris, särskilt hos vuxna patienter. Transplantationsrelaterad toxicitet har varit ett stort och frekvent problem. Särskilt strålningsinducerad lungtoxicitet har varit vanlig, vanligtvis i form av diffus alveolär skada eller diffus interstitiell pneumonit. Dessutom har Graft Versus Host Disease (GVHD)-relaterad sjuklighet och mortalitet hos dessa patienter också varit betydande.

DESIGNBERÄTTELSE:

Studien är en prospektiv fas I/II dosoptimeringsstudie. Alla patienter ges en fast dos av ATG (antingen tymoglobulin: 3 mg/kg IV dagligen x 3 eller ATGAM 30 mg/kg IV dagligen x 3, dagarna -4 till -2), Fludarabin (30 mg/m^2 IV) dagligen x 4, på dagarna - 5 till -2), och TBI (200 cGy (centigray) från en linjäraccelerator vid mindre än 20 cGy/min på dag -1). Startdosen för CY kommer att vara 150 mg/kg (50 mg/kg intravenöst dagligen, dag -4 till -2), och kommer att deeskaleras beroende på transplantation och toxicitet. Fas I-delen av prövningen (maximalt 24-27 patienter) testar var och en av fyra dosnivåer av CY för adekvat säkerhet och transplantatretention. Fas II-delen av studien förfinar dosvalet och allokerar ytterligare 70 patienter till den optimala dosen, vid vilken två års överlevnad efter transplantation kommer att bedömas. Den kombinerade rekryteringen i fas I och II kommer att uppgå till 94 patienter.

Studien är en prospektiv enarmad fas I/II dosvals- och utvärderingsstudie. Studien kommer att söka den optimala dosnivån av CY baserat på bedömningar av transplantatsvikt, toxicitet och tidig död under 100 dagars uppföljning efter transplantation. En kort sammanfattning ges nedan.

Fas I - Testa varje dos för tillräcklig säkerhet och transplantatretention

  1. Fortsätt från den högsta dosen (150 mg/kg CY) till den lägsta dosen (0 mg/kg CY), behandla minst sex patienter vid varje dos.
  2. Utvärdera 100-dagarsresultaten för toxicitet, död och transplantatsvikt på varje patient som registrerats vid den aktuella dosen, eller tills stoppkriterierna är uppfyllda.
  3. Om det finns tre eller fler transplantatfel vid den aktuella dosen, stängs den aktuella dosen och alla lägre doser för ytterligare registrering.
  4. Om det finns fem eller fler allvarliga behandlingsrelaterade toxiciteter och/eller tidiga dödsfall vid den aktuella dosen, stängs den aktuella dosen för ytterligare registrering och nästa lägre dos testas.
  5. Dosnedtrappningen upphör när alla fyra doserna har testats eller stängts för ytterligare registrering.

Fas II - Förfina dosval och allokera patienter till den optimala dosen

  1. Behandla varje nyregistrerad patient med den mest önskvärda av de dosnivåer som är öppna för inskrivning. Detta kan innebära nedtrappning, upptrappning eller ingen förändring av dosen.
  2. När varje patient slutför observationsperioden, utvärdera 100-dagarsresultaten för transplantatsvikt, toxicitet och/eller tidig död för denna patient, eller tills stoppkriterierna är uppfyllda.
  3. Om det finns överskott (enligt kriterierna i tabell 5.8) transplantatfel, stängs patientens dos och alla lägre doser för ytterligare registrering.
  4. Om det finns överskott (enligt kriterierna i Tabell 5.8) toxicitet och/eller tidiga dödsfall, stängs patientens dos för ytterligare inskrivning.
  5. Omvärdera önskvärdheten av den aktuella dosnivån baserat på 100-dagarsresultaten för toxicitet och/eller tidig död och transplantatsvikt.
  6. Upprepa steg 1-5 tills 54 patienter är inskrivna i fas II, eller alla dosnivåer är stängda för ytterligare inskrivning.

Dosnivåer för CY:

3 dagar (dag -4, -3, -2): Dos på 50 mg/kg/dag; total dos av 150 mg/kg; dosnivå 3

2 dagar (dag -3, -2): Dos på 50 mg/kg/dag; total dos av 100 mg/kg; dosnivå 2

1 dag (dag -2): Dos på 50 mg/kg/dag; total dos av 50 mg/kg; dosnivå 1

0 dagar (ingen): Ingen dos; ingen total dos; dosnivå 0

Det kan finnas vänteperioder mellan inskrivning av successiva patienter och/eller kohorter för endpointbedömning. Under dessa omständigheter kommer det slutliga beslutet om att vänta kontra att behandla patienten utanför studien att fattas på det lokala transplantationscentret.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

97

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Förenta staterna, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Förenta staterna, 91010
        • City of Hope National Medical Center
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90095
        • Mattel Children's Hospital at UCLA
      • Stanford, California, Förenta staterna, 94305
        • Stanford Hospital and Clinics
    • Florida
      • Tampa, Florida, Förenta staterna, 33624
        • H. Lee Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30342
        • BMT Program at Northside Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
        • DFCI/Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Förenta staterna, 55455
        • University of Minnesota
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Förenta staterna, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Förenta staterna, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Förenta staterna, 10021
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239-3098
        • Oregon Health & Science University
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Förenta staterna, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • University of Texas, MD Anderson CRC
      • San Antonio, Texas, Förenta staterna, 78229
        • Texas Transplant Institute
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Förenta staterna, 23298
        • Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

Inte äldre än 65 år (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter upp till 65 år vid tidpunkten för registrering med diagnosen SAA; SAA definieras enligt följande:

    1. Benmärgscellularitet mindre än 25 % eller märgcellularitet mindre än 50 % men med mindre än 30 % kvarvarande hematopoetiska celler
    2. Två av tre av följande (i perifert blod): neutrofiler mindre än 0,5 x 10^9/L; blodplättar mindre än 20 x 10^9/L; retikulocyter mindre än 20 x 10^9/L
  • Patienten måste ha en tillgänglig icke-relaterad donator med en 7/8 eller 8/8 matchning för HLA-A, B, C och DRB1 antigen; typning sker genom DNA-tekniker: mellanupplösning för A, B och C, och hög upplösning för DRB1; HLA-DQ-skrivning rekommenderas men räknas inte i matchen
  • Patient och/eller vårdnadshavare kan ge undertecknat informerat samtycke
  • Matchad obesläktad givare måste samtycka till att tillhandahålla ett allotransplantat av märg

  • Patienter med adekvat organfunktion mätt med:

    1. Hjärta: vänsterkammars ejektionsfraktion i vila måste vara större än 40 % eller förkortningsfraktion större än 20 %
    2. Lever: serumbilirubin mindre än 2x övre normalgräns för ålder enligt lokalt laboratorium) (med undantag för isolerad hyperbilirubinemi på grund av Gilberts syndrom), alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (ASAT) mindre än 4x övre normalgräns för ålder (enligt lokalt laboratorium)
    3. Njure: serumkreatinin mindre än 2x den övre normalgränsen för ålder (enligt lokalt laboratorium)
    4. Pulmonell: Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1), forcerad vitalkapacitet (FVC) och kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLCO) (korrigerad för Hb) större än 50 % förutspått; för patienter där pulsoximetri utförs, O2-mättnad större än 92 %
  • Diagnos av Fanconi-anemi måste uteslutas hos patienter yngre än 18 år genom diepoxibutantestning på perifert blod eller jämförbara tester på märg.

Exklusions kriterier:

  • Klonala cytogenetiska avvikelser associerade med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) vid märgundersökning
  • Diagnos av andra "medfödda" aplastiska anemier såsom: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamond; medfödd amegakaryocytos
  • Symtomatisk eller okontrollerad hjärtsvikt eller kranskärlssjukdom
  • Karnofsky prestationsstatus mindre än 60 % eller Lansky mindre än 40 % för patienter yngre än 16 år
  • Okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (tar för närvarande medicin och progression av kliniska symtom)
  • Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV)
  • Gravid (positiv total HCG) eller ammande
  • Förekomst av stor ansamling av ascites eller pleurautgjutning, vilket skulle vara en kontraindikation för administrering av metotrexat för GVHD-profylax
  • Känd allvarlig eller livshotande allergi eller intolerans mot ATG eller ciklosporin/takrolimus
  • Planerad administrering av alemtuzumab (Campath-1H) eller andra prövningsmedel som alternativt medel för GVHD-profylax
  • Samtidig inskrivning i en fas I-studie
  • Positiv patient-antidonatorlymfocyt-korsmatchning i HLA-A- eller B-felmatchade transplantat; definitionen av matchning finns i avsnitt 2.2.1; korsmatchningen skulle endast gälla felmatchningar vid HLA-A eller B, inte DRB1 eller HLA-C
  • Tidigare allogen märg- eller stamcellstransplantation
  • Patienter med tidigare maligniteter förutom resekerat basalcellscancer eller behandlat karcinom in situ; cancer som behandlats med kurativ avsikt mindre än 5 år tidigare kommer inte att tillåtas om inte godkänts av Medical Monitor eller Protocol Chair; cancer som behandlats med kurativ avsikt mer än 5 år tidigare kommer att tillåtas

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Cyklofosfamid 150mg
Fludarabin plus 150 mg/kg cyklofosfamid (total dos)
Läkemedel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV kommer att ges under minst 30 minuter dagligen i 4 dagar (dagar -5 till -2)
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: Cyklofosfamid 150mg
En total dos på 150 mg/kg kommer att ges som 50 mg/kg per dag i 3 dagar (dagar -4, -3, -2)
Andra namn:
  • Cytoxan®
Experimentell: Cyklofosfamid 100mg
Fludarabin plus 100 mg/kg cyklofosfamid (total dos)
Läkemedel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV kommer att ges under minst 30 minuter dagligen i 4 dagar (dagar -5 till -2)
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: Cyklofosfamid 100mg
En total dos på 100 mg/kg kommer att ges som 50 mg/kg per dag i 2 dagar (dagar -3, -2)
Andra namn:
  • Cytoxan®
Experimentell: Cyklofosfamid 50 mg
Fludarabin plus 50 mg/kg cyklofosfamid (total dos)
Läkemedel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV kommer att ges under minst 30 minuter dagligen i 4 dagar (dagar -5 till -2)
Andra namn:
  • Fludara
Läkemedel: Cyklofosfamid 50 mg
En total dos på 50 mg/kg kommer att ges en gång med 50 mg/kg per dag på dag -2
Andra namn:
  • Cytoxan®
Experimentell: Fludarabin
Endast fludarabin (ingen cyklofosfamid administrerad)
Läkemedel: Fludarabin
Doser på 30 mg/m^2 IV kommer att ges under minst 30 minuter dagligen i 4 dagar (dagar -5 till -2)
Andra namn:
  • Fludara

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)
Tidsram: Dag 100
DFS inkluderar transplantatsvikt, regimrelaterad toxicitet (RRT) och tidig död. Transplantatfel definieras av brist på neutrofilimplantering (ANC mindre än 0,5 x 10^9/L under 3 dagar i följd på olika dagar). Major RRT definieras som svårighetsgrad av grad 4 i alla organsystem eller grad 3 för lung-, hjärt-, njur-, munslemhinnor eller lever. Tidig död definieras som död före dag 100 efter transplantation.
Dag 100

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Kumulativ förekomst av graftfel
Tidsram: Dag 365
Primär och sekundär transplantatsvikt är inkluderade, sekundär transplantatsvikt definieras av initial neutrofilinplantering följt av efterföljande minskning av ANC till mindre än 0,5 x 10^9/L under tre på varandra följande mätningar på olika dagar, som inte svarar på tillväxtfaktorn.
Dag 365
Akut graft vs värdsjukdom (GVHD)
Tidsram: Dag 100
Alla GVHD grader 2-4 kommer att graderas enligt BMT CTN Manual of Procedures (MOP)
Dag 100
Kronisk GVHD
Tidsram: Dag 365
Kronisk GVHD poängsätts enligt BMT CTN MOP. Den första dagen av kronisk GVHD-debut kommer att användas för att beräkna kumulativa incidenskurvor.
Dag 365
Total överlevnad (OS)
Tidsram: Dag 365
OS definieras som levande vid 1 år, händelsen är död av vilken orsak som helst. Patienter som lever vid tidpunkten för den senaste observationen, för statistiska ändamål, kommer att ha en överlevnadstid som censureras.
Dag 365

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Samarbetspartners

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 januari 2006

Primärt slutförande (Faktisk)

1 september 2015

Avslutad studie (Faktisk)

1 januari 2016

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

12 maj 2006

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 maj 2006

Första postat (Uppskatta)

16 maj 2006

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

28 oktober 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

13 oktober 2021

Senast verifierad

1 oktober 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • BMTCTN0301
  • U01HL069294 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • 5U24CA076518 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
  • 5U01HL069294-05 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Resultaten kommer att publiceras i ett manuskript.

Tidsram för IPD-delning

Inom 6 månader efter officiell studieavslutning på deltagande platser.

Kriterier för IPD Sharing Access

Tillgänglig för allmänheten.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • Studieprotokoll
  • Informerat samtycke (ICF)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera