Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Кондиционирование на основе флударабина при тяжелой апластической анемии (BMT CTN 0301)

13 октября 2021 г. обновлено: Medical College of Wisconsin

Кондиционирование на основе флударабина для аллогенной трансплантации костного мозга от HLA-совместимых неродственных доноров при тяжелой апластической анемии (BMT CTN #0301)

Целью настоящего исследования является дальнейшая оптимизация режимов кондиционирования у пациентов с высоким риском тяжелой апластической анемии, пересаженных костным мозгом от HLA-совместимых неродственных доноров. В частности, исследование определит, будет ли добавление флударабина к режиму кондиционирования, ранее описанному Deeg et al. позволит снизить дозу CY до уровня, при котором сохраняется (или улучшается) устойчивое приживление кроветворного трансплантата и выживаемость, в то время как частота серьезной связанной с режимом токсичности (ЗПТ) и ранней смерти снижается.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ФОН:

Апластическая анемия (АА) остается опасным для жизни заболеванием. Варианты лечения включают поддерживающую терапию (переливание, введение факторов роста и т. д.), иммуносупрессивную терапию и трансплантацию стволовых клеток. Только последние два благоприятно повлияли на естественное течение болезни. Прогноз у пациентов с АА, особенно с тяжелой апластической анемией (САА), как определено Camitta et al., у которых отсутствует ответ на иммуносупрессивную терапию (ИИ) или у которых рецидив после первоначального ответа на ИИ, неблагоприятный. Хотя многие из этих пациентов могут быть поддержаны в краткосрочной перспективе факторами роста, трансфузиями и, возможно, успешно повторены с помощью ИС, совокупная заболеваемость и смертность от инфекций, кровотечений или осложнений, связанных с трансфузиями, значительны.

В то время как аллогенная трансплантация костного мозга является потенциально излечивающей при АА, не более 25% пациентов имеют донора-родственника, идентичного человеческому лейкоцитарному антигену (HLA). Циклофосфамид (CY)-антитимоцитарный глобулин (ATG) был рекомендован в качестве подготовительного режима выбора при трансплантации донорских братьев и сестер. Результаты трансплантации костного мозга от альтернативных доноров, таких как совместимые неродственные доноры и несовместимые родственные доноры, у пациентов с АА, у которых не удалось выполнить ИС, в основном были неудовлетворительными. Режим кондиционирования циклофосфамид-ATG оказался неадекватным для обеспечения приживления аллогенных трансплантатов от совместимых, неродственных доноров для AA. Это было основной причиной, по которой к режиму кондиционирования было добавлено общее облучение тела (ЧМТ).

Отторжение трансплантата является очень серьезным и часто опасным для жизни или смертельным исходом после аллотрансплантатов от совместимого неродственного донора (MUD) при апластической анемии. Это иммунологически опосредованное событие. Факторы риска отторжения трансплантата включают использование HLA-неидентичных или неродственных доноров, недостаточную дозу ядерных клеток костного мозга, а также длительную трансфузионную поддержку перед ТКМ (что увеличивает вероятность сенсибилизации пациента к множественным антигенам). В то время как некоторые пациенты могут достичь аутологичного восстановления гемопоэза, длительная панцитопения является обычным явлением, а заболеваемость и смертность, связанные с инфекцией, очень значительны. Переделка второго аллотрансплантата от того же или другого донора часто оказывается безуспешной. Хотя добавление ЧМТ и интенсивного предтрансплантационного кондиционирования привело к значительному улучшению показателей приживления, это имело свою цену, особенно у взрослых пациентов. Токсичность, связанная с трансплантацией, была серьезной и часто встречающейся проблемой. В частности, широко распространена радиационно-индуцированная легочная токсичность, обычно в форме диффузного альвеолярного повреждения или диффузного интерстициального пневмонита. Кроме того, заболеваемость и смертность у этих пациентов, связанные с болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ), также были значительными.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Исследование представляет собой проспективное исследование оптимизации дозы I/II фазы. Всем пациентам назначают фиксированную дозу АТГ (либо тимоглобулин: 3 мг/кг в/в в день x 3, либо АТГАМ 30 мг/кг в/в в день x 3 в дни с -4 по -2), флударабин (30 мг/м^2 в/в). ежедневно x 4, в дни от -5 до -2) и ЧМТ (200 сГр (сантигрей) от линейного ускорителя при мощности менее 20 сГр/мин в день -1). Начальная доза CY будет составлять 150 мг/кг (50 мг/кг внутривенно ежедневно, дни от -4 до -2) и будет снижаться в зависимости от приживления трансплантата и токсичности. Часть фазы I исследования (максимум 24-27 пациентов) проверяет каждый из четырех уровней дозы CY на адекватную безопасность и удержание трансплантата. Фаза II исследования уточняет выбор дозы и распределяет дополнительные 70 пациентов на оптимальную дозу, при которой будет оцениваться двухлетняя выживаемость после трансплантации. Объединенное зачисление в фазу I и II составит 94 пациента.

Исследование представляет собой проспективное одногрупповое исследование выбора дозы и оценки фазы I/II. В исследовании будет искаться оптимальный уровень дозы CY на основе оценки отторжения трансплантата, токсичности и ранней смерти в течение 100 дней наблюдения после трансплантации. Краткий синопсис приведен ниже.

Фаза I - Проверка каждой дозы на адекватную безопасность и удержание трансплантата

  1. Переходите от самой высокой дозы (150 мг/кг CY) к самой низкой дозе (0 мг/кг CY), леча минимум шесть пациентов каждой дозой.
  2. Оцените 100-дневные исходы в отношении токсичности, смерти и отторжения трансплантата у каждого пациента, включенного в исследование при текущей дозе, или до тех пор, пока не будут соблюдены критерии остановки.
  3. Если при текущей дозе происходит три или более отказов трансплантата, текущая доза и все более низкие дозы закрываются для дальнейшего набора.
  4. Если имеется пять или более случаев тяжелой токсичности, связанной со режимом, и/или случаев ранней смерти при текущей дозе, текущая доза закрывается для дальнейшего набора и тестируется следующая более низкая доза.
  5. Снижение дозы прекращается после того, как все четыре дозы будут проверены или закрыты для дальнейшего набора.

Фаза II - Уточнить выбор дозы и распределить пациентов на оптимальную дозу

  1. Лечить каждого вновь зарегистрированного пациента в наиболее желательном уровне дозы, остающемся открытым для регистрации. Это может включать деэскалацию, эскалацию или отсутствие изменения дозы.
  2. По мере того, как каждый пациент завершает период наблюдения, оценивайте 100-дневные исходы в отношении отказа трансплантата, токсичности и/или ранней смерти для этого пациента или до тех пор, пока не будут соблюдены критерии остановки.
  3. Если имеется избыточное (в соответствии с критериями в Таблице 5.8) количество отказов трансплантата, доза этого пациента и все более низкие дозы закрываются для дальнейшего включения.
  4. При наличии избыточной (в соответствии с критериями в таблице 5.8) токсичности и/или ранней смерти доза этого пациента закрывается для дальнейшего включения.
  5. Повторно оцените желательность текущего уровня дозы на основе 100-дневных результатов в отношении токсичности и/или ранней смерти и отторжения трансплантата.
  6. Повторяйте шаги 1–5 до тех пор, пока 54 пациента не будут включены в фазу II или все уровни доз не будут закрыты для дальнейшего включения.

Уровни дозировки для CY:

3 дня (день -4, -3, -2): доза 50 мг/кг/день; общая доза 150 мг/кг; уровень дозы 3

2 дня (день -3, -2): доза 50 мг/кг/день; общая доза 100 мг/кг; уровень дозы 2

1 день (день -2): доза 50 мг/кг/день; общая доза 50 мг/кг; уровень дозы 1

0 дней (нет): без дозы; нет общей дозы; уровень дозы 0

Между регистрацией последовательных пациентов и/или когорт для оценки конечной точки могут быть периоды ожидания. В этих обстоятельствах окончательное решение об отсрочке или лечении пациента вне исследования будет принято в местном центре трансплантации.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

97

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • City of Hope National Medical Center
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Mattel Children's Hospital at UCLA
      • Stanford, California, Соединенные Штаты, 94305
        • Stanford Hospital and Clinics
    • Florida
      • Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33624
        • H. Lee Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30342
        • BMT Program at Northside Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • DFCI/Brigham & Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
        • University of Minnesota
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
        • Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Соединенные Штаты, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239-3098
        • Oregon Health & Science University
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, Соединенные Штаты, 76104
        • Cook Children's Medical Center
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • University of Texas, MD Anderson CRC
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
        • Texas Transplant Institute
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23298
        • Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 65 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты до 65 лет на момент постановки на учет с диагнозом САА; САА определяется следующим образом:

    1. Клеточность костного мозга менее 25% или клеточность костного мозга менее 50%, но с остаточными гемопоэтическими клетками менее 30%
    2. Два из трех признаков (в периферической крови): нейтрофилы менее 0,5 x 10^9/л; тромбоциты менее 20 х 10^9/л; ретикулоциты менее 20 x 10^9/л
  • Пациент должен иметь доступного неродственного донора с совпадением 7/8 или 8/8 по антигенам HLA-A, B, C и DRB1; типирование осуществляется методами ДНК: промежуточное разрешение для A, B и C и высокое разрешение для DRB1; Типирование HLA-DQ рекомендуется, но не будет учитываться в матче.
  • Пациент и/или законный опекун, способный предоставить подписанное информированное согласие
  • Подходящий неродственный донор должен дать согласие на аллотрансплантацию костного мозга.

  • Пациенты с адекватной функцией органов, определяемой по:

    1. Сердечный: фракция выброса левого желудочка в покое должна быть больше 40% или фракция укорочения больше 20%.
    2. Печень: сывороточный билирубин менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы для возраста по данным местной лаборатории) (за исключением изолированной гипербилирубинемии из-за синдрома Жильбера), аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) менее чем в 4 раза выше верхней границы нормы для возраст (по данным местной лаборатории)
    3. Почки: уровень креатинина в сыворотке ниже 2-кратного верхнего предела возрастной нормы (по данным местной лаборатории)
    4. Легочные: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин) превышают 50% от должного; для пациентов, у которых проводится пульсоксиметрия, сатурация O2 более 92%
  • Диагноз анемии Фанкони должен быть исключен у пациентов моложе 18 лет путем исследования диэпоксибутана в периферической крови или аналогичного исследования в костном мозге.

Критерий исключения:

  • Клональные цитогенетические аномалии, связанные с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) при исследовании костного мозга
  • Диагностика других «врожденных» апластических анемий, таких как: Diamond-Blackfan; Швахман-Даймонд; врожденный амегакариоцитоз
  • Симптоматическая или неконтролируемая сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца
  • Функциональный статус по Карновскому менее 60% или по Лански менее 40% для пациентов моложе 16 лет.
  • Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (в настоящее время прием лекарств и прогрессирование клинических симптомов)
  • Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Беременность (положительный общий ХГЧ) или кормление грудью
  • Наличие большого скопления асцита или плеврального выпота, которые были бы противопоказанием к назначению метотрексата для профилактики РТПХ.
  • Известная тяжелая или опасная для жизни аллергия или непереносимость АТГ или циклоспорина/такролимуса
  • Планируемое введение алемтузумаба (Campath-1H) или других исследуемых препаратов в качестве альтернативного средства для профилактики РТПХ
  • Одновременное участие в исследовании фазы I
  • Положительный результат перекрестной совместимости антидонорских лимфоцитов пациента в трансплантатах, не соответствующих HLA-A или B; определение соответствия находится в Разделе 2.2.1; перекрестная совместимость будет применяться только к несовпадениям по HLA-A или B, а не по DRB1 или HLA-C.
  • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток
  • Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением резецированной базально-клеточной карциномы или леченной карциномы in situ; рак, леченный с лечебной целью менее 5 лет назад, не будет разрешен, если это не одобрено медицинским наблюдателем или председателем протокола; рак, леченный с лечебной целью более 5 лет назад, будет разрешен

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Циклофосфамид 150мг
Флударабин плюс 150 мг/кг циклофосфамида (общая доза)
Лекарство: Флударабин
Дозы 30 мг/м^2 внутривенно будут вводиться не менее 30 минут ежедневно в течение 4 дней (дни от -5 до -2).
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид 150мг
Общая доза 150 мг/кг будет вводиться по 50 мг/кг в день в течение 3 дней (дни -4, -3, -2).
Другие имена:
  • Цитоксан®
Экспериментальный: Циклофосфамид 100 мг
Флударабин плюс 100 мг/кг циклофосфамида (общая доза)
Лекарство: Флударабин
Дозы 30 мг/м^2 внутривенно будут вводиться не менее 30 минут ежедневно в течение 4 дней (дни от -5 до -2).
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид 100 мг
Общая доза 100 мг/кг будет вводиться по 50 мг/кг в день в течение 2 дней (дни -3, -2).
Другие имена:
  • Цитоксан®
Экспериментальный: Циклофосфамид 50 мг
Флударабин плюс 50 мг/кг циклофосфамида (общая доза)
Лекарство: Флударабин
Дозы 30 мг/м^2 внутривенно будут вводиться не менее 30 минут ежедневно в течение 4 дней (дни от -5 до -2).
Другие имена:
  • Флудара
Лекарство: Циклофосфамид 50 мг
Общая доза 50 мг/кг будет вводиться однократно по 50 мг/кг в день в день -2.
Другие имена:
  • Цитоксан®
Экспериментальный: Флударабин
Только флударабин (без введения циклофосфамида)
Лекарство: Флударабин
Дозы 30 мг/м^2 внутривенно будут вводиться не менее 30 минут ежедневно в течение 4 дней (дни от -5 до -2).
Другие имена:
  • Флудара

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безрецидивная выживаемость (DFS)
Временное ограничение: День 100
DFS включает отторжение трансплантата, токсичность, связанную с режимом (RRT), и раннюю смерть. Отторжение трансплантата определяется отсутствием приживления нейтрофилов (АКН менее 0,5 x 10^9/л в течение 3 дней подряд в разные дни). Тяжелая ЗПТ определяется как тяжесть 4-й степени в любой системе органов или 3-й степени для легких, сердца, почек, слизистой оболочки полости рта или печени. Ранняя смерть определяется как смерть до 100-го дня после трансплантации.
День 100

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Совокупная частота отторжения трансплантата
Временное ограничение: День 365
Включены первичная и вторичная недостаточность трансплантата, вторичная недостаточность трансплантата определяется начальным приживлением нейтрофилов с последующим снижением АЧН до менее 0,5 x 10^9/л при трех последовательных измерениях в разные дни, независимо от фактора роста.
День 365
Острая болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ)
Временное ограничение: День 100
Все степени РТПХ 2–4 будут оцениваться в соответствии с Руководством по процедурам BMT CTN (MOP).
День 100
Хроническая РТПХ
Временное ограничение: День 365
Хроническая РТПХ оценивается в соответствии с BMT CTN MOP. Первый день начала хронической РТПХ будет использоваться для расчета кумулятивных кривых заболеваемости.
День 365
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: День 365
ОС определяется как живой в возрасте 1 года, событием является смерть от любой причины. Пациенты, жившие на момент последнего наблюдения, для статистических целей будут иметь время выживания, которое подвергается цензуре.
День 365

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Medical College of Wisconsin

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Marrow Donor Program
Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 января 2006 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 сентября 2015 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 января 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 мая 2006 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 мая 2006 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

16 мая 2006 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

28 октября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 октября 2021 г.

Последняя проверка

1 октября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • BMTCTN0301
  • U01HL069294 (Грант/контракт NIH США)
  • 5U24CA076518 (Грант/контракт NIH США)
  • 5U01HL069294-05 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Описание плана IPD

Результаты будут опубликованы в рукописи.

Сроки обмена IPD

В течение 6 месяцев после официального закрытия исследования в участвующих центрах.

Критерии совместного доступа к IPD

Доступен для публики.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • Протокол исследования
  • Форма информированного согласия (ICF)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться