중증 재생불량성 빈혈에 대한 플루다라빈 기반 조절(BMT CTN 0301)

배경:

재생불량성 빈혈(AA)은 여전히 ​​생명을 위협하는 질병입니다. 치료 옵션에는 지지 요법(수혈, 성장 인자 등), 면역 억제 요법 및 줄기 세포 이식이 포함됩니다. 후자의 두 가지만이 질병의 자연사에 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 면역억제 요법(IS)에 반응하지 않거나 IS에 대한 초기 반응 후 재발하는 AA 환자, 특히 Camitta 등이 정의한 중증 재생불량성 빈혈(SAA)의 예후는 좋지 않습니다. 이 환자들 중 많은 수가 성장 인자, 수혈로 단기간에 지원을 받을 수 있고 IS로 성공적으로 다시 도전할 수 있지만 감염, 출혈 또는 수혈 관련 합병증으로 인한 누적 이환율과 사망률은 상당합니다.

동종이계 골수 이식이 AA에서 잠재적으로 치료적이지만, 환자의 25% 이상이 인간 백혈구 항원(HLA)과 동일한 형제 기증자를 가지고 있습니다. Cyclophosphamide (CY)-antithymocyte globulin (ATG)은 형제 기증자 이식에서 선택의 예비 요법으로 권장되었습니다. IS에 실패한 AA 환자의 일치하지 않는 관련 기증자 및 일치하지 않는 관련 기증자와 같은 대체 기증자로부터의 골수 이식 결과는 대체로 만족스럽지 않았습니다. 시클로포스파미드-ATG 컨디셔닝 요법은 AA에 대해 일치하고 관련이 없는 기증자로부터의 동종이계 이식에서 생착을 보장하는 데 부적합한 것으로 입증되었습니다. 이것이 컨디셔닝 요법에 전신 방사선(TBI)이 추가된 주된 이유였습니다.

이식 실패는 재생 불량성 빈혈에서 일치하는 비혈연 기증자(MUD) 동종이식 후 매우 심각하고 자주 생명을 위협하거나 치명적인 사건입니다. 이것은 면역학적으로 매개되는 사건입니다. 이식 실패의 위험 요인에는 HLA 동일하지 않거나 관련이 없는 기증자의 사용, 빈약한 골수 유핵 세포 용량, BMT(다중 항원에 대한 환자 감작 가능성 증가) 이전의 장기간 수혈 지원이 포함됩니다. 일부 환자는 자가 조혈 회복을 달성할 수 있지만, 장기간의 범혈구감소증이 일반적이며 감염 관련 이환율과 사망률이 매우 높습니다. 동일하거나 다른 기증자로부터 두 번째 동종이식을 위한 재조정은 종종 성공적이지 않습니다. TBI와 집중적인 이식 전 컨디셔닝이 추가되어 생착률이 상당히 개선되었지만 특히 성인 환자의 경우 대가가 따랐습니다. 이식 관련 독성은 주요하고 빈번한 문제였습니다. 특히 방사선 유발 폐독성은 일반적으로 미만성 폐포 손상 또는 미만성 간질성 폐렴의 형태로 흔합니다. 또한 이식편대숙주병(GVHD) 관련 이환율과 사망률도 상당했습니다.

디자인 내러티브:

이 연구는 전향적 1/2상 용량 최적화 연구입니다. 모든 환자에게 고정 용량의 ATG(티모글로불린: 매일 3mg/kg IV x 3 또는 ATGAM 30mg/kg IV 매일 x 3, -4~-2일), Fludarabine(30mg/m^2 IV)을 제공합니다. 매일 x 4, -5~-2일) 및 TBI(-1일에 20cGy/min 미만의 선형 가속기에서 200cGy(센티그레이)). 시작 CY 용량은 150mg/kg(매일 50mg/kg 정맥 주사, -4일에서 -2일)이며, 생착 및 독성에 따라 축소됩니다. 시험의 1상 부분(최대 24-27명의 환자)은 적절한 안전성 및 이식편 유지를 위해 CY의 4가지 용량 수준 각각을 테스트합니다. 시험의 2상 부분은 용량 선택을 개선하고 이식 후 2년 생존을 평가할 최적의 용량에 추가로 70명의 환자를 할당합니다. 임상 1상과 2상에 등록된 총 환자 수는 94명입니다.

이 연구는 전향적인 단일군 1/2상 용량 선택 및 평가 연구입니다. 이 연구는 이식 후 100일 동안의 추적 관찰 동안 이식 실패, 독성 및 조기 사망에 대한 평가를 기반으로 CY의 최적 용량 수준을 찾을 것입니다. 아래에 간략한 시놉시스를 드립니다.

1단계 - 적절한 안전성 및 이식편 유지를 위해 각 용량을 테스트합니다.

1. 최고 용량(150mg/kg CY)에서 최저 용량(0mg/kg CY)까지 진행하여 각 용량에서 최소 6명의 환자를 치료합니다.
2. 현재 투여량에서 또는 중단 기준이 충족될 때까지 등록된 각 환자의 독성, 사망 및 이식 실패에 대한 100일 결과를 평가합니다.
3. 현재 용량에서 3개 이상의 이식 실패가 있는 경우, 현재 용량 및 모든 더 낮은 용량은 추가 등록을 위해 마감됩니다.
4. 현재 용량에서 5가지 이상의 중증 요법 관련 독성 및/또는 조기 사망이 있는 경우, 현재 용량은 추가 등록이 종료되고 다음으로 더 낮은 용량이 테스트됩니다.
5. 용량 감소는 4가지 용량이 모두 테스트되거나 추가 등록이 종료되면 중단됩니다.

2상 - 용량 선택을 개선하고 환자를 최적의 용량에 할당

1. 새로 등록된 각 환자를 등록할 수 있는 가장 바람직한 용량 수준으로 치료하십시오. 여기에는 단계적 축소, 단계적 증가 또는 선량 변화 없음이 포함될 수 있습니다.
2. 각 환자가 관찰 기간을 완료하면 이 환자의 이식 실패, 독성 및/또는 조기 사망에 대한 또는 중단 기준이 충족될 때까지 100일 결과를 평가합니다.
3. 초과(표 5.8의 기준에 따라) 이식 실패가 있는 경우, 해당 환자의 용량 및 모든 낮은 용량은 추가 등록을 위해 마감됩니다.
4. 초과(표 5.8의 기준에 따라) 독성 및/또는 조기 사망이 있는 경우 해당 환자의 용량은 추가 등록을 위해 마감됩니다.
5. 독성 및/또는 조기 사망 및 이식 실패에 대한 100일 결과를 기반으로 현재 용량 수준의 바람직성을 재평가합니다.
6. 54명의 환자가 2상에 등록될 때까지 1-5단계를 반복하거나 추가 등록을 위해 모든 용량 수준을 종료합니다.

CY의 용량 수준:

3일(-4일, -3일, -2일): 50mg/kg/일 용량; 총 투여량 150 mg/kg; 복용량 수준 3

2일(-3일, -2일): 50mg/kg/일 용량; 총 투여량 100 mg/kg; 복용량 수준 2

1일(-2일): 50mg/kg/일 용량; 총 투여량 50 mg/kg; 복용량 수준 1

0일(없음): 투여하지 않음; 총 복용량 없음; 복용량 수준 0

종점 평가를 위한 후속 환자 및/또는 코호트 등록 사이에 대기 기간이 있을 수 있습니다. 이러한 상황에서 대기 또는 연구 이외의 환자 치료에 대한 최종 결정은 지역 이식 센터에서 이루어집니다.