Conditionnement à base de fludarabine pour l'anémie aplasique sévère (BMT CTN 0301)

ARRIÈRE-PLAN:

L'anémie aplasique (AA) reste une maladie potentiellement mortelle. Les options de traitement comprennent les soins de soutien (transfusions, facteurs de croissance, etc.), la thérapie immunosuppressive et la greffe de cellules souches. Seuls ces deux derniers ont eu un impact favorable sur l'histoire naturelle de la maladie. Le pronostic des patients atteints d'AA, en particulier d'anémie aplasique sévère (AAS), telle que définie par Camitta et al., qui ne répondent pas au traitement immunosuppresseur (IS) ou qui rechutent après une réponse initiale à l'IS est mauvais. Bien que bon nombre de ces patients puissent être pris en charge à court terme avec des facteurs de croissance, des transfusions et éventuellement une nouvelle provocation réussie avec IS, la morbidité et la mortalité cumulées par infection, hémorragie ou complications liées à la transfusion sont importantes.

Bien que la greffe allogénique de moelle osseuse soit potentiellement curative dans la AA, pas plus de 25 % des patients ont un frère ou une sœur donneur identique à l'antigène leucocytaire humain (HLA). Le cyclophosphamide (CY)-globuline antithymocyte (ATG) a été recommandé comme régime de préparation de choix dans les greffes de donneurs frères et sœurs. Les résultats de la greffe de moelle osseuse provenant de donneurs alternatifs, tels que des donneurs non apparentés appariés et des donneurs apparentés non appariés chez les patients AA qui ont échoué à l'IS, ont été largement insatisfaisants. Le régime de conditionnement cyclophosphamide-ATG s'est avéré inadéquat pour assurer la prise de greffe dans les greffes allogéniques provenant de donneurs appariés et non apparentés pour AA. C'est la principale raison pour laquelle la radiothérapie corporelle totale (TBI) a été ajoutée au régime de conditionnement.

L'échec de la greffe est un événement très grave et souvent mortel ou mortel à la suite d'allogreffes de donneurs non apparentés appariés (MUD) dans l'anémie aplasique. Il s'agit d'un événement à médiation immunologique. Les facteurs de risque d'échec de la greffe comprennent l'utilisation de donneurs HLA non identiques ou non apparentés, une faible dose de cellules nucléées médullaires ainsi qu'un soutien transfusionnel prolongé avant la GMO (ce qui augmente la probabilité de sensibilisation du patient à plusieurs antigènes). Alors que certains patients peuvent obtenir une récupération hématopoïétique autologue, une pancytopénie prolongée est courante et la morbidité et la mortalité liées à l'infection sont très importantes. Le reconditionnement pour une deuxième allogreffe provenant du même donneur ou d'un donneur différent échoue souvent. Bien que l'ajout du TBI et du conditionnement pré-transplantation intensif ait conduit à une amélioration considérable des taux de prise de greffe, cela a un prix, en particulier chez les patients adultes. La toxicité liée à la transplantation a été un problème majeur et fréquent. La toxicité pulmonaire radio-induite en particulier a été courante, généralement sous la forme de lésions alvéolaires diffuses ou de pneumonie interstitielle diffuse. De plus, la morbidité et la mortalité liées à la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chez ces patients ont également été importantes.

NARRATIF DE CONCEPTION :

L'étude est une étude prospective d'optimisation de dose de phase I/II. Tous les patients reçoivent une dose fixe d'ATG (soit thymoglobuline : 3 mg/kg IV par jour x 3 ou ATGAM 30 mg/kg IV par jour x 3, les jours -4 à -2), Fludarabine (30 mg/m^2 IV tous les jours x 4, les jours - 5 à -2), et TBI (200 cGy (centigray) à partir d'un accélérateur linéaire à moins de 20 cGy/min le jour -1). La dose initiale de CY sera de 150 mg/kg (50 mg/kg par voie intraveineuse par jour, jours -4 à -2) et sera diminuée en fonction de la prise de greffe et de la toxicité. La phase I de l'essai (maximum de 24 à 27 patients) teste chacun des quatre niveaux de dose de CY pour une sécurité adéquate et la rétention du greffon. La phase II de l'essai affine la sélection de la dose et alloue 70 patients supplémentaires à la dose optimale, à laquelle la survie post-transplantation à deux ans sera évaluée. Le recrutement combiné des phases I et II totalisera 94 patients.

L'étude est une étude prospective de sélection et d'évaluation de dose de phase I/II à un seul bras. L'étude cherchera le niveau de dose optimal de CY sur la base d'évaluations de l'échec de la greffe, de la toxicité et de la mort précoce pendant les 100 jours de suivi post-transplantation. Un bref résumé est donné ci-dessous.

Phase I - Testez chaque dose pour une sécurité et une rétention de greffe adéquates

1. Procéder de la dose la plus élevée (150 mg/kg CY) à la dose la plus faible (0 mg/kg CY), en traitant au moins six patients à chaque dose.
2. Évaluez les résultats à 100 jours pour la toxicité, le décès et l'échec de la greffe sur chaque patient inscrit à la dose actuelle, ou jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis.
3. S'il y a trois échecs de greffe ou plus à la dose actuelle, la dose actuelle et toutes les doses inférieures sont fermées à un recrutement ultérieur.
4. S'il y a au moins cinq toxicités graves liées au régime et/ou des décès précoces à la dose actuelle, la dose actuelle est fermée à un recrutement ultérieur et la dose inférieure suivante est testée.
5. La désescalade de dose cesse une fois que les quatre doses sont testées ou fermées à une inscription ultérieure.

Phase II - Affiner la sélection de la dose et allouer les patients à la dose optimale

1. Traiter chaque patient nouvellement inscrit au plus souhaitable des niveaux de dose restant ouverts à l'inscription. Cela peut impliquer une désescalade, une escalade ou aucun changement de dose.
2. Au fur et à mesure que chaque patient termine la période d'observation, évaluez les résultats à 100 jours pour l'échec de la greffe, la toxicité et/ou la mort précoce pour ce patient, ou jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis.
3. S'il y a un excès (selon les critères du tableau 5.8) d'échecs de greffe, la dose de ce patient et toutes les doses inférieures sont fermées à un recrutement ultérieur.
4. S'il y a des toxicités excessives (selon les critères du tableau 5.8) et/ou des décès précoces, la dose de ce patient est fermée à un recrutement ultérieur.
5. Réévaluer l'opportunité du niveau de dose actuel sur la base des résultats à 100 jours pour la toxicité et/ou la mort précoce et l'échec du greffon.
6. Répétez les étapes 1 à 5 jusqu'à ce que 54 patients soient inscrits à la phase II, ou que tous les niveaux de dose soient fermés pour une inscription ultérieure.

Niveaux de dosage pour CY :

3 jours (jours -4, -3, -2) : dose de 50 mg/kg/jour ; dose totale de 150 mg/kg ; niveau de dose 3

2 jours (jours -3, -2) : dose de 50 mg/kg/jour ; dose totale de 100 mg/kg ; dose niveau 2

1 Jour (Jour -2) : Dose de 50 mg/kg/jour ; dose totale de 50 mg/kg ; dose niveau 1

0 jours (aucun) : aucune dose ; pas de dose totale ; niveau de dose 0

Il peut y avoir des périodes d'attente entre l'inscription de patients et/ou de cohortes successifs pour l'évaluation des paramètres. Dans ces circonstances, la décision finale concernant l'attente ou le traitement du patient hors étude sera prise au centre de transplantation local.