基于氟达拉滨的严重再生障碍性贫血调理 (BMT CTN 0301)
基于氟达拉滨的重度再生障碍性贫血 HLA 相容性无关供体同种异体骨髓移植的调理 (BMT CTN #0301)
研究概览
详细说明
背景：
再生障碍性贫血 (AA) 仍然是一种危及生命的疾病。 治疗选择包括支持性治疗（输血、生长因子等）、免疫抑制治疗和干细胞移植。 只有后两者对疾病的自然史产生了有利影响。 AA 患者的预后，特别是严重的再生障碍性贫血 (SAA)，如 Camitta 等人所定义，对免疫抑制治疗 (IS) 无反应或在对 IS 初始反应后复发的患者预后较差。 尽管这些患者中的许多人可以在短期内得到生长因子、输血的支持，并可能成功地接受 IS 的再挑战，但感染、出血或输血相关并发症的累积发病率和死亡率是巨大的。
虽然同种异体骨髓移植可能治愈 AA，但只有不超过 25% 的患者有人类白细胞抗原 (HLA) 相同的同胞供体。 环磷酰胺 (CY)-抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 已被推荐为同胞供体移植的首选制备方案。 来自替代供体的骨髓移植结果，例如在 IS 失败的 AA 患者中匹配的无关供体和不匹配的相关供体，在很大程度上并不令人满意。 环磷酰胺-ATG 预处理方案已证明不足以确保来自匹配的无关供体的 AA 同种异体移植物的植入。 这是将全身辐射 (TBI) 添加到预处理方案中的主要原因。
在再生障碍性贫血中匹配无关供体 (MUD) 同种异体移植物后，移植物失败是一种非常严重且经常危及生命或致命的事件。 它是一种免疫介导的事件。 移植失败的风险因素包括使用 HLA 不同或无关的供体、骨髓有核细胞剂量不足以及 BMT 前输血支持时间延长（这会增加患者对多种抗原敏感的可能性）。 虽然一些患者可能实现自体造血恢复，但长期全血细胞减少很常见，并且与感染相关的发病率和死亡率非常高。 对来自相同或不同供体的第二个同种异体移植物进行修复通常不会成功。 虽然增加 TBI 和强化移植前调理已导致植入率大幅提高，但这是有代价的，尤其是在成年患者中。 移植相关的毒性一直是一个主要且常见的问题。 辐射引起的肺毒性尤其常见，通常表现为弥漫性肺泡损伤或弥漫性间质性肺炎。 此外，这些患者的移植物抗宿主病 (GVHD) 相关发病率和死亡率也很高。
设计叙述：
该研究是一项前瞻性 I/II 期剂量优化研究。 所有患者均接受固定剂量的 ATG（胸腺球蛋白：3 mg/kg IV 每日 x 3 或 ATGAM 30 mg/kg IV 每日 x 3，第 -4 至 -2 天）、氟达拉滨（30 mg/m^2 IV每天 x 4，第 5 至 -2 天）和 TBI（第 -1 天以低于 20 cGy/min 的线性加速器 200 cGy（厘格雷））。 CY 的起始剂量为 150 mg/kg（每日静脉注射 50 mg/kg，第 -4 至 -2 天），并将根据植入和毒性逐渐降低。 试验的 I 期部分（最多 24-27 名患者）测试 CY 的四种剂量水平中的每一种，以确保足够的安全性和移植物保留。 该试验的 II 期部分改进了剂量选择，并将另外 70 名患者分配至最佳剂量，届时将评估移植后两年的存活率。 I 期和 II 期合并入组的患者总数为 94 人。
该研究是一项前瞻性单组 I/II 期剂量选择和评估研究。 该研究将根据移植后 100 天随访期间对移植物失败、毒性和早期死亡的评估，寻求 CY 的最佳剂量水平。 下面简要介绍一下。
第一阶段 - 测试每个剂量的充分安全性和移植物保留
- 从最高剂量（150 mg/kg CY）到最低剂量（0 mg/kg CY），每个剂量至少治疗六名患者。
- 评估以当前剂量入组的每位患者的毒性、死亡和移植失败的 100 天结果，或直至达到停止标准。
- 如果在当前剂量下有 3 次或更多次移植失败，则当前剂量和所有较低剂量将停止进一步入组。
- 如果在当前剂量下出现五种或更多严重的方案相关毒性和/或早期死亡，则当前剂量停止进一步入组，并测试下一个较低剂量。
- 一旦测试了所有四种剂量或关闭以进一步招募，剂量递减停止。
II 期 - 优化剂量选择并将患者分配至最佳剂量
- 以最理想的剂量水平治疗每个新入组的患者，该剂量水平仍对入组开放。 这可能涉及降级、升级或剂量不变。
- 当每位患者完成观察期时，评估该患者移植失败、毒性和/或早期死亡的 100 天结果，或直到满足停止标准。
- 如果存在过多（根据表 5.8 中的标准）移植物失败，则该患者的剂量和所有较低剂量将停止进一步入组。
- 如果存在过量（根据表 5.8 中的标准）毒性和/或早期死亡，则该患者的剂量将停止进一步入组。
- 根据毒性和/或早期死亡和移植失败的 100 天结果，重新评估当前剂量水平的可取性。
- 重复步骤 1-5，直到 54 名患者被纳入 II 期，或者所有剂量水平都关闭以进一步招募。
CY 的剂量水平：
3 天（第 -4、-3、-2 天）：剂量为 50 mg/kg/天；总剂量为 150 mg/kg；剂量水平 3
2 天（第 -3、-2 天）：剂量为 50 mg/kg/天；总剂量为 100 mg/kg；剂量水平 2
1天（第-2天）：剂量为50 mg/kg/天；总剂量为 50 mg/kg；剂量水平 1
0天（无）：无剂量；无总剂量；剂量水平 0
在连续患者和/或终点评估队列之间可能有等待期。 在这种情况下，将在当地移植中心做出关于等待还是接受研究结束患者治疗的最终决定。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope National Medical Center
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles、California、美国、90095
- Mattel Children's Hospital at UCLA
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Stanford、California、美国、94305
- Stanford Hospital and Clinics
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33624
- H. Lee Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Atlanta、Georgia、美国、30342
- BMT Program at Northside Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- DFCI/Brigham & Women's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
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Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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New York、New York、美国、10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27705
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239-3098
- Oregon Health & Science University
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Texas
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston、Texas、美国、77030
- University of Texas, MD Anderson CRC
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San Antonio、Texas、美国、78229
- Texas Transplant Institute
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
注册时年龄不超过 65 岁且诊断为 SAA 的患者； SAA定义如下：
- 骨髓细胞数低于 25% 或骨髓细胞数低于 50% 但残余造血细胞少于 30%
- 以下三项中的两项（在外周血中）：中性粒细胞小于 0.5 x 10^9/L；血小板小于 20 x 10^9/L；网织红细胞少于 20 x 10^9/L
- 患者必须有一个可用的无关供体，其 HLA-A、B、C 和 DRB1 抗原匹配度为 7/8 或 8/8；通过 DNA 技术进行分型：A、B 和 C 为中等分辨率，DRB1 为高分辨率；建议使用 HLA-DQ 分型，但不计入比赛中
- 患者和/或法定监护人能够提供签署的知情同意书
- 匹配的无关捐赠者必须同意提供骨髓同种异体移植
通过以下方式衡量具有足够器官功能的患者：
- 心脏：静息时左心室射血分数必须大于 40% 或缩短分数大于 20%
- 肝脏：根据当地实验室，血清胆红素低于年龄正常上限的 2 倍）（吉尔伯特综合征引起的孤立性高胆红素血症除外），丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 低于正常上限的 4 倍年龄（根据当地实验室）
- 肾脏：血清肌酐低于年龄正常上限的 2 倍（根据当地实验室）
- 肺部：第 1 秒用力呼气容积 (FEV1)、用力肺活量 (FVC) 和一氧化碳弥散量 (DLCO)（针对 Hb 校正）大于预测值的 50%；对于进行脉搏血氧饱和度测定的患者，O2 饱和度大于 92%
- 对于 18 岁以下的患者，必须通过外周血二环氧丁烷检测或类似的骨髓检测排除范可尼贫血的诊断。
排除标准：
- 骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 相关的克隆细胞遗传学异常
- 其他“先天性”再生障碍性贫血的诊断，例如：Diamond-Blackfan； Shwachman-钻石；先天性无巨核细胞增多症
- 有症状或不受控制的心力衰竭或冠状动脉疾病
- 对于 16 岁以下的患者，Karnofsky 表现状态低于 60% 或 Lansky 低于 40%
- 不受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在服药且临床症状进展）
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性
- 怀孕（总 HCG 阳性）或哺乳
- 存在大量腹水或胸腔积液，这将是使用甲氨蝶呤预防 GVHD 的禁忌症
- 已知对 ATG 或环孢菌素/他克莫司严重或危及生命的过敏或不耐受
- 计划给予阿仑单抗（Campath-1H）或其他研究药物作为 GVHD 预防的替代药物
- 伴随入组 I 期研究
- HLA-A 或 B 错配移植物中阳性患者抗供体淋巴细胞交叉配型；匹配的定义见第 2.2.1 节；交叉匹配仅适用于 HLA-A 或 B 的错配，不适用于 DRB1 或 HLA-C
- 先前的同种异体骨髓或干细胞移植
- 除已切除的基底细胞癌或已治疗的原位癌外，既往患有恶性肿瘤的患者；除非得到医学监督员或协议主席的批准，否则不允许在 5 年前以治愈为目的治疗的癌症；超过 5 年以治愈为目的治疗的癌症将被允许
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：环磷酰胺 150mg
氟达拉滨加 150 mg/kg 环磷酰胺（总剂量）
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30 mg/m^2 IV 的剂量每天不少于 30 分钟，持续 4 天（第 -5 至 -2 天）
其他名称：
总剂量为 150 mg/kg，每天 50 mg/kg，持续 3 天（第 -4、-3、-2 天）
其他名称：
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实验性的：环磷酰胺 100mg
氟达拉滨加 100 mg/kg 环磷酰胺（总剂量）
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30 mg/m^2 IV 的剂量每天不少于 30 分钟，持续 4 天（第 -5 至 -2 天）
其他名称：
总剂量为 100 mg/kg，每天 50 mg/kg，持续 2 天（第 -3、-2 天）
其他名称：
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实验性的：环磷酰胺 50mg
氟达拉滨加 50 mg/kg 环磷酰胺（总剂量）
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30 mg/m^2 IV 的剂量每天不少于 30 分钟，持续 4 天（第 -5 至 -2 天）
其他名称：
在第 -2 天，将以每天 50 mg/kg 的剂量给予 50 mg/kg 的总剂量
其他名称：
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实验性的：氟达拉滨
仅氟达拉滨（未给予环磷酰胺）
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30 mg/m^2 IV 的剂量每天不少于 30 分钟，持续 4 天（第 -5 至 -2 天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无病生存期 (DFS)
大体时间：第 100 天
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DFS 包括移植失败、方案相关毒性 (RRT) 和早期死亡。
移植物失败定义为缺乏中性粒细胞移植（ANC 在不同日期连续 3 天低于 0.5 x 10^9/L）。
主要 RRT 定义为任何器官系统严重程度为 4 级或肺、心脏、肾脏、口腔粘膜或肝脏严重程度为 3 级。
早期死亡定义为移植后第 100 天之前的死亡。
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第 100 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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移植失败的累积发生率
大体时间：365天
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包括原发性和继发性移植物失败，继发性移植物失败定义为最初的中性粒细胞植入，随后在不同的日子连续三次测量 ANC 下降至低于 0.5 x 10^9/L，对生长因子无反应。
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365天
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急性移植物抗宿主病 (GVHD)
大体时间：第 100 天
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所有 GVHD 等级 2-4 将根据 BMT CTN 程序手册 (MOP) 进行分级
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第 100 天
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慢性GVHD
大体时间：365天
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根据 BMT CTN MOP 对慢性 GVHD 进行评分。
慢性 GVHD 发作的第一天将用于计算累积发生率曲线。
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365天
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总生存期（OS）
大体时间：365天
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OS 定义为存活 1 年，事件为全因死亡。
出于统计目的，在最后一次观察时还活着的患者将有一个被审查的生存时间。
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365天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, Risitano AM, Deeg HJ, Anderlini P, Calado R, Kojima S, Eapen M, Harris R, Scheinberg P, Savage S, Maciejewski JP, Tiu RV, DiFronzo N, Horowitz MM, Antin JH. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an international working group on severe aplastic anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, March 2010. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):291-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028. Epub 2010 Oct 27.
- Anderlini P, Wu J, Gersten I, Ewell M, Tolar J, Antin JH, Adams R, Arai S, Eames G, Horwitz ME, McCarty J, Nakamura R, Pulsipher MA, Rowley S, Leifer E, Carter SL, DiFronzo NL, Horowitz MM, Confer D, Deeg HJ, Eapen M. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: a phase 1-2 dose de-escalation study. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e367-75. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00147-7. Epub 2015 Sep 2.
- Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jul;18(7):1007-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.04.014. Epub 2012 Apr 27.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- BMTCTN0301
- U01HL069294 (美国 NIH 拨款/合同)
- 5U24CA076518 (美国 NIH 拨款/合同)
- 5U01HL069294-05 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
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- 研究协议
- 知情同意书 (ICF)
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