Condizionamento a base di fludarabina per anemia aplastica grave (BMT CTN 0301)
Condizionamento a base di fludarabina per il trapianto di midollo allogenico da donatori non consanguinei compatibili con HLA nell'anemia aplastica grave (BMT CTN #0301)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
SFONDO:
L'anemia aplastica (AA) rimane una malattia pericolosa per la vita. Le opzioni terapeutiche comprendono cure di supporto (trasfusioni, fattori di crescita, ecc.), terapia immunosoppressiva e trapianto di cellule staminali. Solo gli ultimi due hanno avuto un impatto favorevole sulla storia naturale della malattia. La prognosi dei pazienti con AA, in particolare l'anemia aplastica grave (SAA), come definita da Camitta et al., che non rispondono alla terapia immunosoppressiva (IS) o che ricadono dopo una risposta iniziale alla IS, è infausta. Sebbene molti di questi pazienti possano essere supportati a breve termine con fattori di crescita, trasfusioni e possibilmente ritrattati con successo con IS, la morbilità e la mortalità cumulativa per infezione, emorragia o complicanze correlate alle trasfusioni è sostanziale.
Sebbene il trapianto allogenico di midollo osseo sia potenzialmente curativo nell'AA, non più del 25% dei pazienti ha un fratello donatore identico all'antigene leucocitario umano (HLA). La ciclofosfamide (CY)-globulina antitimocitica (ATG) è stata raccomandata come regime preparatorio di scelta nei trapianti di fratelli. I risultati del trapianto di midollo osseo da donatori alternativi, come donatori non consanguinei compatibili e donatori consanguinei non corrispondenti in pazienti con AA che hanno fallito l'IS, sono stati in gran parte insoddisfacenti. Il regime di condizionamento ciclofosfamide-ATG si è dimostrato inadeguato nel garantire l'attecchimento nei trapianti allogenici da donatori compatibili e non imparentati per AA. Questo è stato il motivo principale per cui la radiazione corporea totale (TBI) è stata aggiunta al regime di condizionamento.
Il fallimento del trapianto è un evento molto grave e spesso pericoloso per la vita o fatale a seguito di allotrapianti di donatore non imparentato compatibile (MUD) nell'anemia aplastica. È un evento immunologicamente mediato. I fattori di rischio per il fallimento del trapianto includono l'uso di donatori HLA non identici o non imparentati, una scarsa dose di cellule nucleate del midollo e un supporto trasfusionale prolungato prima del trapianto (che aumenta la probabilità di sensibilizzazione del paziente a più antigeni). Mentre alcuni pazienti possono raggiungere il recupero ematopoietico autologo, la pancitopenia prolungata è comune e la morbilità e la mortalità correlate alle infezioni sono molto sostanziali. Il ricondizionamento per un secondo allotrapianto dallo stesso donatore o da un altro donatore spesso non ha successo. Sebbene l'aggiunta del trauma cranico e del condizionamento intensivo pre-trapianto abbia portato a un considerevole miglioramento dei tassi di attecchimento, ciò ha avuto un prezzo, in particolare nei pazienti adulti. La tossicità correlata al trapianto è stata un problema importante e frequente. La tossicità polmonare indotta da radiazioni in particolare è stata comune, di solito sotto forma di danno alveolare diffuso o polmonite interstiziale diffusa. Inoltre, anche la morbilità e la mortalità correlate alla malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) in questi pazienti sono state sostanziali.
PROGETTAZIONE NARRATIVA:
Lo studio è uno studio prospettico di ottimizzazione della dose di Fase I/II. A tutti i pazienti viene somministrata una dose fissa di ATG (timoglobulina: 3 mg/kg EV al giorno x 3 o ATGAM 30 mg/kg EV al giorno x 3, nei giorni da -4 a -2), fludarabina (30 mg/m^2 EV ogni giorno x 4, nei giorni da -5 a -2) e TBI (200 cGy (centigray) da un acceleratore lineare a meno di 20 cGy/min il giorno -1). La dose iniziale di CY sarà di 150 mg/kg (50 mg/kg per via endovenosa al giorno, giorni da -4 a -2) e sarà ridotta a seconda dell'attecchimento e della tossicità. La fase I della sperimentazione (massimo 24-27 pazienti) verifica ciascuno dei quattro livelli di dose di CY per un'adeguata sicurezza e ritenzione dell'innesto. La fase II dello studio perfeziona la selezione della dose e assegna altri 70 pazienti alla dose ottimale, alla quale verrà valutata la sopravvivenza post-trapianto a due anni. L'arruolamento combinato nella Fase I e II raggiungerà un totale di 94 pazienti.
Lo studio è uno studio prospettico di fase I/II di selezione e valutazione della dose a braccio singolo. Lo studio cercherà il livello di dose ottimale di CY sulla base delle valutazioni di fallimento del trapianto, tossicità e morte precoce durante 100 giorni di follow-up post-trapianto. Di seguito una breve sinossi.
Fase I - Testare ogni dose per un'adeguata sicurezza e ritenzione dell'innesto
- Procedere dalla dose più alta (150 mg/kg CY) alla dose più bassa (0 mg/kg CY), trattando un minimo di sei pazienti a ciascuna dose.
- Valutare gli esiti a 100 giorni per tossicità, morte e fallimento del trapianto su ciascun paziente arruolato alla dose corrente o fino al raggiungimento dei criteri di interruzione.
- Se ci sono tre o più fallimenti del trapianto alla dose corrente, la dose corrente e tutte le dosi inferiori sono chiuse per ulteriori arruolamenti.
- Se sono presenti cinque o più gravi tossicità correlate al regime e/o decessi precoci alla dose corrente, la dose corrente viene chiusa per ulteriori arruolamenti e viene testata la dose inferiore successiva.
- La de-escalation della dose cessa una volta che tutte e quattro le dosi sono state testate o chiuse per un'ulteriore registrazione.
Fase II - Perfezionare la selezione della dose e assegnare i pazienti alla dose ottimale
- Trattare ogni paziente appena arruolato al più desiderabile dei livelli di dose rimanenti aperti all'arruolamento. Ciò può comportare un rallentamento, un aumento o nessun cambiamento nella dose.
- Quando ogni paziente completa il periodo di osservazione, valutare gli esiti a 100 giorni per fallimento del trapianto, tossicità e/o morte prematura per questo paziente o fino a quando non vengono soddisfatti i criteri di interruzione.
- Se sono presenti fallimenti del trapianto in eccesso (secondo i criteri nella Tabella 5.8), la dose di quel paziente e tutte le dosi inferiori sono chiuse per un ulteriore arruolamento.
- Se sono presenti tossicità in eccesso (secondo i criteri della Tabella 5.8) e/o decessi precoci, la dose di quel paziente è chiusa per ulteriori arruolamenti.
- Rivalutare l'opportunità dell'attuale livello di dose in base agli esiti a 100 giorni per tossicità e/o morte precoce e fallimento del trapianto.
- Ripetere i passaggi da 1 a 5 fino a quando 54 pazienti non vengono arruolati nella Fase II o tutti i livelli di dose sono chiusi per ulteriori arruolamenti.
Livelli di dosaggio per CY:
3 giorni (giorno -4, -3, -2): Dose di 50 mg/kg/giorno; dose totale di 150 mg/kg; livello di dose 3
2 giorni (giorno -3, -2): dose di 50 mg/kg/giorno; dose totale di 100 mg/kg; livello di dose 2
1 Giorno (Giorno -2): Dose di 50 mg/kg/giorno; dose totale di 50 mg/kg; livello di dose 1
0 giorni (nessuno): nessuna dose; nessuna dose totale; livello di dose 0
Potrebbero esserci periodi di attesa tra l'arruolamento di pazienti successivi e/o coorti per la valutazione dell'endpoint. In queste circostanze, la decisione finale sull'attesa rispetto al trattamento del paziente fuori dallo studio sarà presa presso il centro trapianti locale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope National Medical Center
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
- Mattel Children's Hospital at UCLA
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Stanford, California, Stati Uniti, 94305
- Stanford Hospital and Clinics
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Florida
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Tampa, Florida, Stati Uniti, 33624
- H. Lee Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30342
- BMT Program at Northside Hospital
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- DFCI/Brigham & Women's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55455
- University of Minnesota
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Stati Uniti, 07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
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Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
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New York, New York, Stati Uniti, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239-3098
- Oregon Health & Science University
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Texas
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Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- University of Texas, MD Anderson CRC
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
- Texas Transplant Institute
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Virginia
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Richmond, Virginia, Stati Uniti, 23298
- Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Pazienti fino a 65 anni di età al momento della registrazione con diagnosi di SAA; SAA è definito come segue:
- Cellularità del midollo osseo inferiore al 25% o cellularità del midollo inferiore al 50% ma con meno del 30% di cellule ematopoietiche residue
- Due su tre dei seguenti (nel sangue periferico): neutrofili inferiori a 0,5 x 10^9/L; piastrine inferiori a 20 x 10^9/L; reticolociti inferiori a 20 x 10^9/L
- Il paziente deve avere un donatore indipendente disponibile con una corrispondenza 7/8 o 8/8 per l'antigene HLA-A, B, C e DRB1; la tipizzazione avviene mediante tecniche di DNA: risoluzione intermedia per A, B e C e alta risoluzione per DRB1; La tipizzazione HLA-DQ è consigliata ma non conterà nella partita
- Paziente e/o tutore legale in grado di fornire il consenso informato firmato
- Il donatore compatibile non imparentato deve acconsentire a fornire un allotrapianto di midollo
Pazienti con funzionalità organica adeguata misurata da:
- Cardiaco: la frazione di eiezione del ventricolo sinistro a riposo deve essere maggiore del 40% o la frazione di accorciamento maggiore del 20%
- Epatico: bilirubina sierica inferiore a 2 volte il limite superiore della norma per l'età come da laboratorio locale) (ad eccezione dell'iperbilirubinemia isolata dovuta alla sindrome di Gilbert), alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiore a 4 volte il limite superiore della norma per età (come da laboratorio locale)
- Renale: creatinina sierica inferiore a 2 volte il limite superiore della norma per l'età (come da laboratorio locale)
- Polmonare: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), capacità vitale forzata (FVC) e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta per Hb) superiore al 50% del previsto; per i pazienti in cui viene eseguita la pulsossimetria, saturazione O2 superiore al 92%
- La diagnosi di anemia di Fanconi deve essere esclusa nei pazienti di età inferiore ai 18 anni mediante test del diepossibutano sul sangue periferico o test comparabili sul midollo.
Criteri di esclusione:
- Anomalie citogenetiche clonali associate a sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) all'esame del midollo
- Diagnosi di altre anemie aplastiche "congenite" quali: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamante; amegacariocitosi congenita
- Insufficienza cardiaca sintomatica o incontrollata o malattia coronarica
- Karnofsky performance status inferiore al 60% o Lansky inferiore al 40% per pazienti di età inferiore ai 16 anni
- Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (assunzione di farmaci e progressione dei sintomi clinici)
- Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
- Gravidanza (HCG totale positivo) o allattamento
- Presenza di un grande accumulo di ascite o versamenti pleurici, che costituirebbe una controindicazione alla somministrazione di metotrexato per la profilassi della GVHD
- Allergia o intolleranza nota grave o pericolosa per la vita all'ATG o alla ciclosporina/tacrolimus
- Somministrazione pianificata di alemtuzumab (Campath-1H) o altri agenti sperimentali come agenti alternativi per la profilassi della GVHD
- Iscrizione concomitante a uno studio di fase I
- Crossmatch linfocitario anti-donatore del paziente positivo nei trapianti HLA-A o B non corrispondenti; la definizione di corrispondenza è nella Sezione 2.2.1; il crossmatch si applicherebbe solo ai disallineamenti su HLA-A o B, non su DRB1 o HLA-C
- Pregresso trapianto allogenico di midollo o cellule staminali
- Pazienti con precedenti tumori maligni eccetto carcinoma a cellule basali resecato o carcinoma trattato in situ; il cancro trattato con intento curativo meno di 5 anni prima non sarà consentito se non approvato dal Medical Monitor o dal Protocol Chair; saranno consentiti tumori trattati con intento curativo da più di 5 anni
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Ciclofosfamide 150 mg
Fludarabina più 150 mg/kg di ciclofosfamide (dose totale)
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Verranno somministrate dosi di 30 mg/m^2 EV per non meno di 30 minuti al giorno per 4 giorni (giorni da -5 a -2)
Altri nomi:
Verrà somministrata una dose totale di 150 mg/kg pari a 50 mg/kg al giorno per 3 giorni (giorni -4, -3, -2)
Altri nomi:
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Sperimentale: Ciclofosfamide 100 mg
Fludarabina più 100 mg/kg di ciclofosfamide (dose totale)
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Verranno somministrate dosi di 30 mg/m^2 EV per non meno di 30 minuti al giorno per 4 giorni (giorni da -5 a -2)
Altri nomi:
Verrà somministrata una dose totale di 100 mg/kg pari a 50 mg/kg al giorno per 2 giorni (giorni -3, -2)
Altri nomi:
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Sperimentale: Ciclofosfamide 50 mg
Fludarabina più 50 mg/kg di ciclofosfamide (dose totale)
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Verranno somministrate dosi di 30 mg/m^2 EV per non meno di 30 minuti al giorno per 4 giorni (giorni da -5 a -2)
Altri nomi:
Una dose totale di 50 mg/kg verrà somministrata una volta a 50 mg/kg al giorno il giorno -2
Altri nomi:
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Sperimentale: Fludarabina
Solo fludarabina (nessuna somministrazione di ciclofosfamide)
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Verranno somministrate dosi di 30 mg/m^2 EV per non meno di 30 minuti al giorno per 4 giorni (giorni da -5 a -2)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da malattia (DFS)
Lasso di tempo: Giorno 100
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La DFS include il fallimento del trapianto, la tossicità correlata al regime (RRT) e la morte precoce.
Il fallimento del trapianto è definito dalla mancanza di attecchimento dei neutrofili (ANC inferiore a 0,5 x 10^9/L per 3 giorni consecutivi in giorni diversi).
La RRT maggiore è definita come gravità di grado 4 in qualsiasi sistema di organi o di grado 3 per polmonite, cuore, rene, mucosa orale o epatica.
La morte prematura è definita come morte prima del giorno 100 post-trapianto.
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Giorno 100
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Incidenza cumulativa di fallimento del trapianto
Lasso di tempo: Giorno 365
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Sono inclusi il fallimento del trapianto primario e secondario, il fallimento del trapianto secondario è definito dall'attecchimento iniziale dei neutrofili seguito dal successivo declino dell'ANC a meno di 0,5 x 10^9/L per tre misurazioni consecutive in giorni diversi, senza risposta al fattore di crescita.
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Giorno 365
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Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD)
Lasso di tempo: Giorno 100
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Tutti i gradi GVHD 2-4 saranno classificati secondo il BMT CTN Manual of Procedures (MOP)
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Giorno 100
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GVHD cronica
Lasso di tempo: Giorno 365
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La GVHD cronica viene valutata secondo il BMT CTN MOP.
Il primo giorno di insorgenza di GVHD cronica verrà utilizzato per calcolare le curve di incidenza cumulativa.
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Giorno 365
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Giorno 365
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L'OS è definito vivo a 1 anno, l'evento è la morte per qualsiasi causa.
I pazienti vivi al momento dell'ultima osservazione, ai fini statistici, avranno un tempo di sopravvivenza che viene censurato.
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Giorno 365
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, Risitano AM, Deeg HJ, Anderlini P, Calado R, Kojima S, Eapen M, Harris R, Scheinberg P, Savage S, Maciejewski JP, Tiu RV, DiFronzo N, Horowitz MM, Antin JH. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an international working group on severe aplastic anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, March 2010. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):291-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028. Epub 2010 Oct 27.
- Anderlini P, Wu J, Gersten I, Ewell M, Tolar J, Antin JH, Adams R, Arai S, Eames G, Horwitz ME, McCarty J, Nakamura R, Pulsipher MA, Rowley S, Leifer E, Carter SL, DiFronzo NL, Horowitz MM, Confer D, Deeg HJ, Eapen M. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: a phase 1-2 dose de-escalation study. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e367-75. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00147-7. Epub 2015 Sep 2.
- Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jul;18(7):1007-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.04.014. Epub 2012 Apr 27.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del midollo osseo
- Malattie ematologiche
- Disturbi da insufficienza del midollo osseo
- Anemia
- Anemia, aplastica
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Ciclofosfamide
- Fludarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- BMTCTN0301
- U01HL069294 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 5U24CA076518 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- 5U01HL069294-05 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- Protocollo di studio
- Modulo di consenso informato (ICF)
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