Fludarabin alapú kondicionálás súlyos aplasztikus anémiára (BMT CTN 0301)

HÁTTÉR:

Az aplasztikus anémia (AA) továbbra is életveszélyes betegség. A kezelési lehetőségek közé tartozik a szupportív kezelés (transzfúzió, növekedési faktorok stb.), az immunszuppressziós terápia és az őssejt-transzplantáció. Csak az utóbbi kettő befolyásolta kedvezően a betegség természetrajzát. Az immunszuppresszív terápiára (IS) nem reagáló, vagy az IS-re adott kezdeti válasz után visszaeső AA-betegek prognózisa, különösen a Camitta és munkatársai által meghatározott súlyos aplasztikus anémia (SAA) esetében rossz. Bár ezek közül a betegek közül sok rövid távon támogatható növekedési faktorokkal, transzfúziókkal, és esetleg sikeresen újraindítható IS, a fertőzésből, vérzésből vagy transzfúzióval összefüggő szövődményekből eredő kumulatív morbiditás és mortalitás jelentős.

Míg az allogén csontvelő-transzplantáció potenciálisan gyógyító AA-ban, a betegek legfeljebb 25%-ának van humán leukocita antigénnel (HLA) azonos testvérdonor. A ciklofoszfamid (CY)-antitimocita globulint (ATG) javasolták a választott preparatív kezelési rendnek testvérdonor-transzplantáció esetén. A sikertelen IS-ben szenvedő AA-betegek csontvelő-transzplantációjának eredményei többnyire nem kielégítőek. A ciklofoszfamid-ATG kondicionáló séma nem bizonyult megfelelőnek az AA számára megfelelő, nem rokon donoroktól származó allogén transzplantátumok beültetésének biztosítására. Ez volt a fő oka annak, hogy a teljes test sugárzását (TBI) hozzáadták a kondicionáló kezeléshez.

A graft elégtelensége aplasztikus vérszegénységben egy nagyon súlyos és gyakran életveszélyes vagy halálos kimenetelű esemény az illesztett nem rokon donor (MUD) allograftok után. Ez egy immunológiailag közvetített esemény. A graft kudarcának kockázati tényezői közé tartozik a nem azonos vagy nem rokon HLA donorok alkalmazása, a rossz magvelős sejtdózis, valamint a BMT előtti hosszan tartó transzfúziós támogatás (ami növeli annak valószínűségét, hogy a páciens több antigénre érzékenyebbé válik). Míg egyes betegek autológ hematopoietikus gyógyulást érhetnek el, gyakori az elhúzódó pancytopenia, és a fertőzésekkel összefüggő morbiditás és mortalitás igen jelentős. Az ugyanattól vagy egy másik donortól származó második allograft helyreállítása gyakran nem sikeres. Míg a TBI és az intenzív transzplantáció előtti kondicionálás hozzáadása a beültetési arány jelentős javulásához vezetett, ennek ára van, különösen a felnőtt betegek esetében. A transzplantációval kapcsolatos toxicitás jelentős és gyakori probléma. Különösen a sugárzás által kiváltott tüdőtoxicitás volt gyakori, általában diffúz alveoláris károsodás vagy diffúz intersticiális tüdőgyulladás formájában. Ezen túlmenően a graft versus gazdabetegséggel (GVHD) kapcsolatos morbiditás és mortalitás ezeknél a betegeknél is jelentős volt.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

A tanulmány egy prospektív I/II. fázisú dózisoptimalizálási vizsgálat. Minden beteg fix dózisú ATG-t (vagy timoglobulin: 3 mg/ttkg IV naponta 3, vagy ATGAM 30 mg/kg IV naponta 3, a -4. és -2. napon), Fludarabint (30 mg/m^2 IV napi x 4, a - 5 és -2 napokon), és TBI (200 cGy (centigray) lineáris gyorsítóból 20 cGy/perc alatt a -1. napon). A kezdő CY dózis 150 mg/kg (50 mg/kg intravénásan naponta, -4. és -2. nap), és a beágyazódástól és a toxicitástól függően csökken. A vizsgálat I. fázisú része (maximum 24-27 beteg) a CY négy dózisszintjének mindegyikét teszteli a megfelelő biztonság és graft-visszatartás érdekében. A vizsgálat II. fázisa finomítja a dózis kiválasztását, és további 70 beteget rendel az optimális dózishoz, amelynél a transzplantáció utáni kétéves túlélést értékelik. Az I. és II. fázisban összesen 94 beteg vesz részt.

A vizsgálat egy prospektív, egykarú, I/II. fázisú dóziskiválasztási és értékelési vizsgálat. A vizsgálat a CY optimális dózisszintjét keresi a graft elégtelenségének, toxicitásának és korai halálozásának értékelése alapján a transzplantációt követő 100 napos követés során. Az alábbiakban egy rövid összefoglalót adunk.

I. fázis – Minden adag vizsgálata a megfelelő biztonság és graft-visszatartás érdekében

1. Folytassa a legmagasabb dózistól (150 mg/kg CY) a legalacsonyabb dózisig (0 mg/kg CY), minden adaggal legalább hat beteget kezelve.
2. Értékelje a 100 napos kimeneteleket a toxicitásra, a halálozásra és a graft-elégtelenségre vonatkozóan minden egyes páciensnél, akiket az aktuális dózissal vettek fel, vagy amíg a leállítási kritériumok teljesülnek.
3. Ha az aktuális dózis mellett három vagy több graft meghibásodott, akkor az aktuális dózis és az összes alacsonyabb dózis le van zárva a további felvételre.
4. Ha öt vagy több súlyos, a kezelési rendhez kapcsolódó toxicitás és/vagy korai haláleset fordul elő az aktuális dózis mellett, akkor az aktuális dózist le kell zárni a további felvétel előtt, és a következő alacsonyabb dózist tesztelik.
5. A dóziscsökkentés leáll, amint mind a négy adagot tesztelték, vagy lezárták a további felvételre.

II. fázis – Finomítsa a dózisválasztást, és rendelje hozzá a betegeket az optimális dózishoz

1. Minden egyes újonnan bevont beteget a legkívánatosabb dózisszinten kezeljen, amely továbbra is nyitva áll a felvétel előtt. Ez magában foglalhatja az eszkaláció csökkentését, növelését vagy az adag módosításának hiányát.
2. Amint minden beteg befejezi a megfigyelési időszakot, értékelje ki a 100 napos kimeneteleket a graft elégtelenségére, a toxicitásra és/vagy a korai halálozásra vonatkozóan, vagy amíg a leállítási kritériumok teljesülnek.
3. Ha többlet (az 5.8. táblázat kritériumai szerint) graft sikertelenség lép fel, akkor az adott beteg adagja és az összes alacsonyabb dózis zárva van a további felvétel előtt.
4. Ha túlzott (az 5.8. táblázat kritériumai szerint) toxicitás és/vagy korai elhalálozás áll fenn, a beteg adagját a további felvételre zárják.
5. Értékelje újra a jelenlegi dózisszint kívánatosságát a 100 napos eredmények alapján a toxicitás és/vagy a korai halálozás és a graft elégtelensége miatt.
6. Ismételje meg az 1-5. lépéseket mindaddig, amíg 54 beteget be nem vonnak a II. fázisba, vagy minden dózisszintet le nem zárnak a további felvétel előtt.

CY adagolási szintjei:

3 nap (-4., -3., -2. nap): 50 mg/kg/nap dózis; teljes dózis 150 mg/kg; 3. dózisszint

2 nap (-3., -2. nap): 50 mg/kg/nap dózis; 100 mg/kg összdózis; 2. dózisszint

1 nap (-2. nap): 50 mg/kg/nap dózis; 50 mg/kg összdózis; dózisszint 1

0 nap (nincs): Nincs adag; nincs teljes dózis; dózisszint 0

Várakozási időszakok adódhatnak az egymást követő betegek és/vagy kohorszok felvétele között a végpont értékelésére. Ilyen körülmények között a végső döntést a várakozásról vagy a beteg vizsgálaton kívüli kezeléséről a helyi transzplantációs központban hozzák meg.