Kondicionér na bázi fludarabinu pro těžkou aplastickou anémii (BMT CTN 0301)
Kondicionování na bázi fludarabinu pro alogenní transplantaci dřeně od nepříbuzných dárců kompatibilních s HLA u těžké aplastické anémie (BMT CTN #0301)
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
POZADÍ:
Aplastická anémie (AA) zůstává život ohrožujícím onemocněním. Možnosti léčby zahrnují podpůrnou péči (transfuze, růstové faktory atd.), imunosupresivní léčbu a transplantaci kmenových buněk. Pouze poslední dva příznivě ovlivnily přirozenou historii onemocnění. Prognóza pacientů s AA, zvláště těžké aplastické anémie (SAA), jak je definovali Camitta et al., kteří nereagují na imunosupresivní terapii (IS) nebo u kterých dojde k relapsu po počáteční odpovědi na IS, je špatná. Ačkoli mnoho z těchto pacientů může být krátkodobě podporováno růstovými faktory, transfuzemi a případně úspěšně znovu infikováno IS, kumulativní morbidita a mortalita v důsledku infekce, krvácení nebo komplikací souvisejících s transfuzí je značná.
Zatímco alogenní transplantace kostní dřeně je u AA potenciálně kurativní, ne více než 25 % pacientů má identického sourozeneckého dárce lidského leukocytárního antigenu (HLA). Cyklofosfamid (CY)-antithymocytový globulin (ATG) byl doporučen jako preparativní režim volby u transplantací sourozeneckého dárce. Výsledky transplantace kostní dřeně od alternativních dárců, jako jsou shodní nepříbuzní dárci a neshodní příbuzní dárci u pacientů s AA, u kterých selhal IS, byly z velké části neuspokojivé. Kondicionační režim cyklofosfamid-ATG se ukázal jako nedostatečný pro zajištění přihojení štěpu u alogenních transplantátů od shodných, nepříbuzných dárců pro AA. To byl hlavní důvod, proč bylo do kondičního režimu přidáno celkové ozáření těla (TBI).
Selhání štěpu je velmi závažná a často život ohrožující nebo smrtelná událost po alograftech odpovídajících nepříbuzných dárců (MUD) při aplastické anémii. Jde o imunologicky zprostředkovanou událost. Mezi rizikové faktory selhání štěpu patří použití HLA neidentických nebo nepříbuzných dárců, nízká dávka jaderných buněk kostní dřeně a také prodloužená transfuzní podpora před BMT (což zvyšuje pravděpodobnost senzibilizace pacienta na více antigenů). Zatímco někteří pacienti mohou dosáhnout autologní hematopoetické obnovy, prodloužená pancytopenie je běžná a morbidita a mortalita související s infekcí jsou velmi významné. Rekondice pro druhý aloštěp od stejného nebo jiného dárce často není úspěšná. I když přidání TBI a intenzivní předtransplantační kondicionování vedlo k značnému zlepšení míry přihojení, přineslo to cenu, zejména u dospělých pacientů. Toxicita související s transplantací je hlavním a častým problémem. Častá byla zejména radiačně indukovaná plicní toxicita, obvykle ve formě difuzního alveolárního poškození nebo difuzní intersticiální pneumonitidy. Kromě toho byla u těchto pacientů značná také morbidita a mortalita související s onemocněním graft versus hostitel (GVHD).
DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:
Studie je prospektivní studií fáze I/II optimalizace dávky. Všem pacientům je podávána fixní dávka ATG (buď thymoglobulin: 3 mg/kg IV denně x 3 nebo ATGAM 30 mg/kg IV denně x 3, ve dnech -4 až -2), fludarabin (30 mg/m^2 IV denně x 4, ve dnech -5 až -2) a TBI (200 cGy (centigray) z lineárního urychlovače při méně než 20 cGy/min v den -1). Počáteční dávka CY bude 150 mg/kg (50 mg/kg intravenózně denně, dny -4 až -2) a bude deeskalována v závislosti na přihojení a toxicitě. Část studie fáze I (maximálně 24-27 pacientů) testuje každou ze čtyř úrovní dávek CY na adekvátní bezpečnost a retenci štěpu. Fáze II studie zpřesňuje výběr dávky a přiděluje dalších 70 pacientů k optimální dávce, při které bude hodnoceno dvouleté přežití po transplantaci. Kombinovaný zápis do fáze I a II bude celkem 94 pacientů.
Studie je prospektivní jednoramennou fází I/II selekcí dávky a hodnotící studií. Studie bude hledat optimální úroveň dávky CY na základě hodnocení selhání štěpu, toxicity a předčasného úmrtí během 100 dnů sledování po transplantaci. Níže je uveden stručný souhrn.
Fáze I – Testování každé dávky na adekvátní bezpečnost a zadržení štěpu
- Pokračujte od nejvyšší dávky (150 mg/kg CY) k nejnižší dávce (0 mg/kg CY), přičemž každou dávkou ošetřete minimálně šest pacientů.
- Vyhodnoťte 100denní výsledky toxicity, smrti a selhání štěpu u každého pacienta zařazeného do aktuální dávky nebo dokud nejsou splněna kritéria pro ukončení léčby.
- Pokud dojde ke třem nebo více selháním štěpu při současné dávce, aktuální dávka a všechny nižší dávky jsou uzavřeny pro další zařazení.
- Pokud se při současné dávce vyskytne pět nebo více závažných toxicit souvisejících s režimem a/nebo předčasných úmrtí, současná dávka je uzavřena pro další zařazení a testuje se další nižší dávka.
- Deeskalace dávky se zastaví, jakmile jsou všechny čtyři dávky otestovány nebo uzavřeny pro další registraci.
Fáze II – Upřesněte výběr dávky a přidělte pacientům optimální dávku
- Ošetřujte každého nově zařazeného pacienta nejžádanější z úrovní dávek, které zůstávají otevřené pro zařazení. To může zahrnovat deeskalaci, eskalaci nebo žádnou změnu dávky.
- Jakmile každý pacient dokončí období pozorování, vyhodnoťte 100denní výsledky pro selhání štěpu, toxicitu a/nebo předčasné úmrtí u tohoto pacienta nebo dokud nebudou splněna kritéria pro ukončení léčby.
- Pokud dojde k nadměrnému (podle kritérií v tabulce 5.8) selhání štěpu, je dávka pro daného pacienta a všechny nižší dávky uzavřeny pro další zařazení.
- Pokud dojde k nadměrné toxicitě (podle kritérií v tabulce 5.8) a/nebo předčasným úmrtím, je dávka tohoto pacienta uzavřena pro další zařazení.
- Přehodnoťte vhodnost současné úrovně dávky na základě 100denních výsledků pro toxicitu a/nebo předčasnou smrt a selhání štěpu.
- Opakujte kroky 1-5, dokud nebude 54 pacientů zařazeno do fáze II, nebo dokud nebudou všechny úrovně dávek uzavřeny pro další zařazení.
Úrovně dávkování pro CY:
3 dny (den -4, -3, -2): dávka 50 mg/kg/den; celková dávka 150 mg/kg; úroveň dávky 3
2 dny (den -3, -2): dávka 50 mg/kg/den; celková dávka 100 mg/kg; úroveň dávky 2
1 den (den -2): dávka 50 mg/kg/den; celková dávka 50 mg/kg; úroveň dávky 1
0 dní (žádné): žádná dávka; žádná celková dávka; úroveň dávky 0
Mezi zařazením po sobě jdoucích pacientů a/nebo kohort na hodnocení koncového bodu mohou být čekací doby. Za těchto okolností bude konečné rozhodnutí o čekání versus léčbě pacienta mimo studii učiněno v místním transplantačním centru.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- City of Hope National Medical Center
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
- Mattel Children's Hospital at UCLA
-
Stanford, California, Spojené státy, 94305
- Stanford Hospital and Clinics
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Spojené státy, 33624
- H. Lee Moffitt Cancer Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30342
- BMT Program at Northside Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
- DFCI/Brigham & Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109
- University of Michigan
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
- University of Minnesota
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
- Hackensack University Medical Center
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Spojené státy, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Spojené státy, 27705
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Spojené státy, 97239-3098
- Oregon Health & Science University
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Spojené státy, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- University of Texas, MD Anderson CRC
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
- Texas Transplant Institute
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, Spojené státy, 23298
- Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Spojené státy, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pacienti do 65 let věku v době registrace s diagnózou SAA; SAA je definován takto:
- Celularita kostní dřeně menší než 25 % nebo celularita kostní dřeně menší než 50 %, ale s méně než 30 % reziduálních hematopoetických buněk
- Dva ze tří z následujících (v periferní krvi): neutrofily méně než 0,5 x 10^9/l; počet krevních destiček menší než 20 x 10^9/l; retikulocytů méně než 20 x 10^9/l
- Pacient musí mít dostupného nepříbuzného dárce se shodou 7/8 nebo 8/8 pro antigeny HLA-A, B, C a DRB1; typizace se provádí technikami DNA: střední rozlišení pro A, B a C a vysoké rozlišení pro DRB1; HLA-DQ typizace je doporučena, ale nebude započítána do zápasu
- Pacient a/nebo zákonný zástupce schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas
- Odpovídající nepříbuzný dárce musí souhlasit s poskytnutím aloštěpu dřeně
Pacienti s adekvátní funkcí orgánů měřenou pomocí:
- Srdeční: ejekční frakce levé komory v klidu musí být větší než 40 % nebo frakce zkrácení větší než 20 %
- Jaterní: sérový bilirubin nižší než 2x horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře) (s výjimkou izolované hyperbilirubinémie v důsledku Gilbertova syndromu), alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) nižší než 4násobek horní hranice normy pro věk (podle místní laboratoře)
- Renální: sérový kreatinin nižší než 2x horní hranice normálu pro věk (podle místní laboratoře)
- Plicní: Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1), usilovná vitální kapacita (FVC) a kapacita difuze oxidu uhelnatého (DLCO) (korigováno na Hb) větší než 50 % předpokládané hodnoty; u pacientů, u kterých se provádí pulzní oxymetrie, saturace O2 větší než 92 %
- Diagnóza Fanconiho anémie musí být vyloučena u pacientů mladších 18 let vyšetřením diepoxybutanu na periferní krvi nebo srovnatelným vyšetřením na kostní dřeni.
Kritéria vyloučení:
- Klonální cytogenetické abnormality spojené s myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML) při vyšetření dřeně
- Diagnóza jiných "vrozených" aplastických anémií, jako jsou: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamond; vrozená amegakaryocytóza
- Symptomatické nebo nekontrolované srdeční selhání nebo onemocnění koronárních tepen
- Karnofského výkonnostní stav méně než 60 % nebo Lansky méně než 40 % u pacientů mladších 16 let
- Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současné době užíváte léky a progrese klinických příznaků)
- Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
- Těhotné (pozitivní celkové HCG) nebo kojící
- Přítomnost velké akumulace ascitu nebo pleurálních výpotků, které by byly kontraindikací podávání methotrexátu pro profylaxi GVHD
- Známá těžká nebo život ohrožující alergie nebo intolerance na ATG nebo cyklosporin/takrolimus
- Plánované podávání alemtuzumabu (Campath-1H) nebo jiných zkoumaných látek jako alternativní látky pro profylaxi GVHD
- Současný zápis do I. fáze studia
- Pozitivní křížová zkouška lymfocytů od dárce u pacientů v HLA-A nebo B nesprávně spárovaných transplantacích; definice shody je v části 2.2.1; křížová zkouška by se vztahovala pouze na neshody v HLA-A nebo B, nikoli DRB1 nebo HLA-C
- Předchozí alogenní transplantace dřeně nebo kmenových buněk
- Pacienti s předchozími malignitami kromě resekovaného bazaliomu nebo léčeného karcinomu in situ; rakovina léčená s léčebným záměrem před méně než 5 lety nebude povolena, pokud nebude schválena lékařským monitorem nebo předsedou protokolu; rakovina léčená s léčebným záměrem před více než 5 lety bude povolena
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Cyklofosfamid 150 mg
Fludarabin plus 150 mg/kg cyklofosfamid (celková dávka)
|
Dávky 30 mg/m^2 IV budou podávány ne méně než 30 minut denně po dobu 4 dnů (dny -5 až -2)
Ostatní jména:
Celková dávka 150 mg/kg bude podávána jako 50 mg/kg denně po dobu 3 dnů (dny -4, -3, -2)
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Cyklofosfamid 100 mg
Fludarabin plus 100 mg/kg cyklofosfamid (celková dávka)
|
Dávky 30 mg/m^2 IV budou podávány ne méně než 30 minut denně po dobu 4 dnů (dny -5 až -2)
Ostatní jména:
Celková dávka 100 mg/kg bude podávána jako 50 mg/kg denně po dobu 2 dnů (dny -3, -2)
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Cyklofosfamid 50 mg
Fludarabin plus 50 mg/kg cyklofosfamid (celková dávka)
|
Dávky 30 mg/m^2 IV budou podávány ne méně než 30 minut denně po dobu 4 dnů (dny -5 až -2)
Ostatní jména:
Celková dávka 50 mg/kg bude podána jednou 50 mg/kg denně v den -2
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fludarabin
Pouze fludarabin (bez podávání cyklofosfamidu)
|
Dávky 30 mg/m^2 IV budou podávány ne méně než 30 minut denně po dobu 4 dnů (dny -5 až -2)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez onemocnění (DFS)
Časové okno: Den 100
|
DFS zahrnuje selhání štěpu, toxicitu související s režimem (RRT) a předčasnou smrt.
Selhání štěpu je definováno nedostatkem přihojení neutrofilů (ANC menší než 0,5 x 10^9/l po 3 po sobě jdoucí dny v různých dnech).
Velká RRT je definována jako závažnost 4. stupně v jakémkoli orgánovém systému nebo 3. stupně pro plicní, srdeční, renální, orální, slizniční nebo jaterní.
Časná smrt je definována jako smrt před 100. dnem po transplantaci.
|
Den 100
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kumulativní výskyt selhání štěpu
Časové okno: Den 365
|
Primární a sekundární selhání štěpu je zahrnuto, sekundární selhání štěpu je definováno počátečním přihojením neutrofilů následovaným následným poklesem ANC na méně než 0,5 x 10^9/l po tři po sobě jdoucí měření v různých dnech, bez odezvy na růstový faktor.
|
Den 365
|
|
Akutní reakce štěpu vs. onemocnění hostitele (GVHD)
Časové okno: Den 100
|
Všechny GVHD stupně 2-4 budou hodnoceny podle BMT CTN Manual of Procedures (MOP)
|
Den 100
|
|
Chronická GVHD
Časové okno: Den 365
|
Chronická GVHD se hodnotí podle BMT CTN MOP.
První den chronického nástupu GVHD bude použit k výpočtu křivek kumulativního výskytu.
|
Den 365
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Den 365
|
OS je definován jako živý po 1 roce, událostí je smrt z jakékoli příčiny.
Pacienti žijící v době posledního pozorování budou mít pro statistické účely dobu přežití, která je cenzurována.
|
Den 365
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, Risitano AM, Deeg HJ, Anderlini P, Calado R, Kojima S, Eapen M, Harris R, Scheinberg P, Savage S, Maciejewski JP, Tiu RV, DiFronzo N, Horowitz MM, Antin JH. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an international working group on severe aplastic anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, March 2010. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):291-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028. Epub 2010 Oct 27.
- Anderlini P, Wu J, Gersten I, Ewell M, Tolar J, Antin JH, Adams R, Arai S, Eames G, Horwitz ME, McCarty J, Nakamura R, Pulsipher MA, Rowley S, Leifer E, Carter SL, DiFronzo NL, Horowitz MM, Confer D, Deeg HJ, Eapen M. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: a phase 1-2 dose de-escalation study. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e367-75. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00147-7. Epub 2015 Sep 2.
- Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jul;18(7):1007-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.04.014. Epub 2012 Apr 27.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Poruchy selhání kostní dřeně
- Anémie
- Anémie, Aplastic
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
Další identifikační čísla studie
- BMTCTN0301
- U01HL069294 (Grant/smlouva NIH USA)
- 5U24CA076518 (Grant/smlouva NIH USA)
- 5U01HL069294-05 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- Protokol studie
- Formulář informovaného souhlasu (ICF)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .