Condicionamento baseado em fludarabina para anemia aplástica grave (BMT CTN 0301)
Condicionamento baseado em fludarabina para transplante de medula alogênica de doadores não aparentados compatíveis com HLA em anemia aplástica grave (BMT CTN #0301)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
FUNDO:
A anemia aplástica (AA) continua sendo uma doença com risco de vida. As opções de tratamento incluem cuidados de suporte (transfusões, fatores de crescimento, etc.), terapia de imunossupressão e transplante de células-tronco. Apenas os dois últimos tiveram um impacto favorável na história natural da doença. O prognóstico de pacientes com AA, particularmente anemia aplástica grave (SAA), conforme definido por Camitta et al., que não respondem à terapia imunossupressora (SI) ou que recaem após uma resposta inicial ao IS é ruim. Embora muitos desses pacientes possam ser apoiados a curto prazo com fatores de crescimento, transfusões e possivelmente reabilitados com sucesso com IS, a morbidade e mortalidade cumulativas por infecção, hemorragia ou complicações relacionadas à transfusão são substanciais.
Embora o transplante alogênico de medula óssea seja potencialmente curativo na AA, não mais do que 25% dos pacientes têm um doador irmão idêntico ao antígeno leucocitário humano (HLA). Ciclofosfamida (CY)-globulina antitimócito (ATG) tem sido recomendada como o regime preparatório de escolha em transplantes de doadores irmãos. Os resultados do transplante de medula óssea de doadores alternativos, como doadores não aparentados compatíveis e doadores aparentados incompatíveis em pacientes com AA que falharam com IS, têm sido amplamente insatisfatórios. O regime de condicionamento com ciclofosfamida-ATG provou ser inadequado para garantir o enxerto em transplantes alogênicos de doadores não aparentados compatíveis para AA. Esta foi a principal razão pela qual a radiação corporal total (TBI) foi adicionada ao regime de condicionamento.
A falha do enxerto é um evento muito grave e frequentemente fatal ou fatal após aloenxertos de doadores não aparentados (MUD) compatíveis na anemia aplástica. É um evento mediado imunologicamente. Os fatores de risco para falha do enxerto incluem o uso de doadores HLA não idênticos ou não aparentados, uma baixa dose de células nucleadas da medula, bem como suporte transfusional prolongado antes do TMO (o que aumenta a probabilidade de sensibilização do paciente a múltiplos antígenos). Embora alguns pacientes possam atingir a recuperação hematopoiética autóloga, a pancitopenia prolongada é comum e a morbidade e mortalidade relacionadas à infecção são muito substanciais. O recondicionamento para um segundo aloenxerto do mesmo ou de um doador diferente frequentemente não é bem-sucedido. Embora a adição de TCE e condicionamento pré-transplante intensivo tenha levado a uma melhora considerável nas taxas de enxerto, isso teve um preço, principalmente em pacientes adultos. A toxicidade relacionada ao transplante tem sido um problema importante e frequente. A toxicidade pulmonar induzida por radiação, em particular, tem sido comum, geralmente na forma de dano alveolar difuso ou pneumonite intersticial difusa. Além disso, a morbidade e a mortalidade relacionadas à doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) nesses pacientes também foram substanciais.
NARRATIVA DO DESENHO:
O estudo é um estudo prospectivo de otimização de dose de Fase I/II. Todos os pacientes recebem uma dose fixa de ATG (timoglobulina: 3 mg/kg IV diariamente x 3 ou ATGAM 30 mg/kg IV diariamente x 3, nos Dias -4 a -2), Fludarabina (30 mg/m^2 IV diariamente x 4, nos Dias - 5 a -2) e TBI (200 cGy (centigray) de um acelerador linear a menos de 20 cGy/min no Dia -1). A dose inicial de CY será de 150 mg/kg (50 mg/kg por via intravenosa diariamente, Dias -4 a -2) e será reduzida dependendo do enxerto e da toxicidade. A parte da Fase I do estudo (máximo de 24-27 pacientes) testa cada um dos quatro níveis de dose de CY para segurança adequada e retenção do enxerto. A parte da Fase II do estudo refina a seleção da dose e aloca 70 pacientes adicionais para a dose ideal, na qual a sobrevida pós-transplante de dois anos será avaliada. A inscrição combinada na Fase I e II totalizará 94 pacientes.
O estudo é um estudo prospectivo de fase I/II de seleção de dose e avaliação de braço único. O estudo buscará o nível de dose ideal de CY com base nas avaliações de falha do enxerto, toxicidade e morte precoce durante 100 dias de acompanhamento pós-transplante. Uma breve sinopse é dada a seguir.
Fase I - Teste cada dose para segurança adequada e retenção do enxerto
- Prossiga da dose mais alta (150 mg/kg CY) para a dose mais baixa (0 mg/kg CY), tratando um mínimo de seis pacientes em cada dose.
- Avalie os resultados de 100 dias para toxicidade, morte e falha do enxerto em cada paciente inscrito na dose atual ou até que os critérios de parada sejam atendidos.
- Se houver três ou mais falhas de enxerto na dose atual, a dose atual e todas as doses mais baixas serão fechadas para novas inscrições.
- Se houver cinco ou mais toxicidades graves relacionadas ao regime e/ou mortes precoces na dose atual, a dose atual é encerrada para novas inscrições e a próxima dose mais baixa é testada.
- O descalonamento da dose cessa quando todas as quatro doses são testadas ou encerradas para novas inscrições.
Fase II - Refinar Seleção de Dose e Alocar Pacientes para a Dose Ideal
- Trate cada paciente recém-inscrito com o mais desejável dos níveis de dose que permanecem abertos para inscrição. Isso pode envolver descalonamento, escalonamento ou nenhuma alteração na dose.
- Conforme cada paciente completa o período de observação, avalie os resultados de 100 dias para falha do enxerto, toxicidade e/ou morte precoce para este paciente, ou até que os critérios de parada sejam atendidos.
- Se houver excesso (de acordo com os critérios da Tabela 5.8) falhas do enxerto, a dose desse paciente e todas as doses mais baixas são fechadas para novas inscrições.
- Se houver excesso (de acordo com os critérios da Tabela 5.8) toxicidades e/ou mortes precoces, a dose desse paciente é fechada para novas inscrições.
- Reavalie a conveniência do nível de dose atual com base nos resultados de 100 dias para toxicidade e/ou morte precoce e falha do enxerto.
- Repita as etapas 1-5 até que 54 pacientes estejam inscritos na Fase II, ou todos os níveis de dose estejam fechados para novas inscrições.
Níveis de dosagem para CY:
3 Dias (Dia -4, -3, -2): Dose de 50 mg/kg/dia; dose total de 150 mg/kg; nível de dose 3
2 Dias (Dia -3, -2): Dose de 50 mg/kg/dia; dose total de 100 mg/kg; nível de dose 2
1 Dia (Dia -2): Dose de 50 mg/kg/dia; dose total de 50 mg/kg; nível de dose 1
0 Dias (Nenhum): Sem dose; sem dose total; nível de dose 0
Pode haver períodos de espera entre a inscrição de pacientes sucessivos e/ou coortes para avaliação de desfecho. Nessas circunstâncias, a decisão final sobre esperar ou tratar o paciente fora do estudo será tomada no centro de transplante local.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope National Medical Center
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Mattel Children's Hospital at UCLA
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Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford Hospital and Clinics
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33624
- H. Lee Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
- BMT Program at Northside Hospital
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- DFCI/Brigham & Women's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack University Medical Center
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New York
-
Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Oregon Health & Science University
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Texas
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas, MD Anderson CRC
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Texas Transplant Institute
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University, MCV Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes com até 65 anos de idade no ato do cadastro com diagnóstico de SAA; SAA é definido da seguinte forma:
- Celularidade da medula óssea inferior a 25% ou celularidade da medula inferior a 50%, mas com menos de 30% de células hematopoiéticas residuais
- Dois de três dos seguintes (no sangue periférico): neutrófilos menos de 0,5 x 10^9/L; plaquetas menores que 20 x 10^9/L; reticulócitos menores que 20 x 10^9/L
- O paciente deve ter um doador não aparentado disponível com 7/8 ou 8/8 de compatibilidade para antígenos HLA-A, B, C e DRB1; a tipagem é por técnicas de DNA: resolução intermediária para A, B e C e alta resolução para DRB1; A digitação HLA-DQ é recomendada, mas não contará na correspondência
- Paciente e/ou responsável legal capaz de fornecer consentimento informado assinado
- Doador não aparentado compatível deve consentir em fornecer um aloenxerto de medula
Pacientes com função de órgão adequada conforme medido por:
- Cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso deve ser maior que 40% ou fração de encurtamento maior que 20%
- Hepático: bilirrubina sérica inferior a 2x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local) (com exceção da hiperbilirrubinemia isolada devido à síndrome de Gilbert), alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) inferior a 4x o limite superior do normal para idade (conforme laboratório local)
- Renal: creatinina sérica inferior a 2x o limite superior do normal para a idade (conforme laboratório local)
- Pulmonar: Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC) e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) (corrigida para Hb) maior que 50% do previsto; para pacientes em que é realizada oximetria de pulso, saturação de O2 maior que 92%
- O diagnóstico de anemia de Fanconi deve ser excluído em pacientes com menos de 18 anos de idade pelo teste de diepoxibutano no sangue periférico ou teste comparável na medula.
Critério de exclusão:
- Anormalidades citogenéticas clonais associadas à síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) no exame de medula
- Diagnóstico de outras anemias aplásticas "congênitas" como: Diamond-Blackfan; Shwachman-Diamond; amegacariocitose congênita
- Insuficiência cardíaca sintomática ou não controlada ou doença arterial coronariana
- Performance status de Karnofsky inferior a 60% ou Lansky inferior a 40% para pacientes com menos de 16 anos
- Infecções bacterianas, virais ou fúngicas descontroladas (atualmente tomando medicação e progressão dos sintomas clínicos)
- Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Grávida (hCG total positivo) ou amamentando
- Presença de grande acúmulo de ascite ou derrames pleurais, o que contraindicaria a administração de metotrexato para profilaxia da DECH
- Alergia grave conhecida ou com risco de vida ou intolerância a ATG ou ciclosporina/tacrolimus
- Administração planejada de alentuzumabe (Campath-1H) ou outros agentes em investigação como agente alternativo para profilaxia de GVHD
- Inscrição concomitante em um estudo de Fase I
- Prova cruzada positiva de linfócitos anti-doador de paciente em transplantes HLA-A ou B incompatíveis; a definição de correspondência está na Seção 2.2.1; a correspondência cruzada só se aplicaria a incompatibilidades em HLA-A ou B, não DRB1 ou HLA-C
- Transplante alogênico prévio de medula ou células-tronco
- Pacientes com malignidades prévias, exceto carcinoma basocelular ressecado ou carcinoma in situ tratado; câncer tratado com intenção curativa há menos de 5 anos não será permitido, a menos que aprovado pelo Monitor Médico ou Presidente do Protocolo; câncer tratado com intenção curativa há mais de 5 anos será permitido
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Ciclofosfamida 150mg
Fludarabina mais 150 mg/kg de Ciclofosfamida (dose total)
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Doses de 30 mg/m^2 IV serão administradas por não menos que 30 minutos diariamente por 4 dias (dias -5 a -2)
Outros nomes:
Uma dose total de 150 mg/kg será administrada como 50 mg/kg por dia durante 3 dias (dias -4, -3, -2)
Outros nomes:
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Experimental: Ciclofosfamida 100mg
Fludarabina mais 100 mg/kg de Ciclofosfamida (dose total)
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Doses de 30 mg/m^2 IV serão administradas por não menos que 30 minutos diariamente por 4 dias (dias -5 a -2)
Outros nomes:
Uma dose total de 100 mg/kg será administrada como 50 mg/kg por dia durante 2 dias (dias -3, -2)
Outros nomes:
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Experimental: Ciclofosfamida 50mg
Fludarabina mais 50 mg/kg de ciclofosfamida (dose total)
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Doses de 30 mg/m^2 IV serão administradas por não menos que 30 minutos diariamente por 4 dias (dias -5 a -2)
Outros nomes:
Uma dose total de 50 mg/kg será administrada uma vez a 50 mg/kg por dia no Dia -2
Outros nomes:
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Experimental: Fludarabina
Apenas fludarabina (sem administração de ciclofosfamida)
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Doses de 30 mg/m^2 IV serão administradas por não menos que 30 minutos diariamente por 4 dias (dias -5 a -2)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência livre de doença (DFS)
Prazo: Dia 100
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DFS inclui falha do enxerto, toxicidade relacionada ao regime (RRT) e morte precoce.
A falha do enxerto é definida pela falta de enxerto de neutrófilos (ANC menor que 0,5 x 10^9/L por 3 dias consecutivos em dias diferentes).
RRT maior é definida como gravidade de grau 4 em qualquer sistema orgânico ou grau 3 para pulmonar, cardíaca, renal, mucosa oral ou hepática.
A morte precoce é definida como a morte antes do dia 100 pós-transplante.
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Dia 100
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência Cumulativa de Falha do Enxerto
Prazo: Dia 365
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A falha primária e secundária do enxerto está incluída, a falha secundária do enxerto é definida pelo enxerto inicial de neutrófilos seguido de declínio subsequente no ANC para menos de 0,5 x 10^9/L para três medições consecutivas em dias diferentes, sem resposta ao fator de crescimento.
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Dia 365
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Doença Aguda do Enxerto vs Hospedeiro (GVHD)
Prazo: Dia 100
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Todos os graus 2-4 de GVHD serão classificados de acordo com o Manual de Procedimentos BMT CTN (MOP)
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Dia 100
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DECH crônica
Prazo: Dia 365
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A GVHD crônica é pontuada de acordo com o BMT CTN MOP.
O primeiro dia de início da DECH crônica será usado para calcular as curvas de incidência cumulativas.
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Dia 365
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Dia 365
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OS é definido como vivo em 1 ano, o evento é morte por qualquer causa.
Pacientes vivos no momento da última observação, para fins estatísticos, terão um tempo de sobrevida censurado.
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Dia 365
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pulsipher MA, Young NS, Tolar J, Risitano AM, Deeg HJ, Anderlini P, Calado R, Kojima S, Eapen M, Harris R, Scheinberg P, Savage S, Maciejewski JP, Tiu RV, DiFronzo N, Horowitz MM, Antin JH. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an international working group on severe aplastic anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, March 2010. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):291-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028. Epub 2010 Oct 27.
- Anderlini P, Wu J, Gersten I, Ewell M, Tolar J, Antin JH, Adams R, Arai S, Eames G, Horwitz ME, McCarty J, Nakamura R, Pulsipher MA, Rowley S, Leifer E, Carter SL, DiFronzo NL, Horowitz MM, Confer D, Deeg HJ, Eapen M. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: a phase 1-2 dose de-escalation study. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e367-75. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00147-7. Epub 2015 Sep 2.
- Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jul;18(7):1007-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.04.014. Epub 2012 Apr 27.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios de Insuficiência da Medula Óssea
- Anemia
- Anemia Aplástica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- BMTCTN0301
- U01HL069294 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 5U24CA076518 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 5U01HL069294-05 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
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