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HIV関連肺高血圧症を治療するシルデナフィル

2019年12月14日更新者：National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

HIV 関連肺高血圧症における内皮機能および血行力学的機能の評価、および HIV 関連肺高血圧症におけるシルデナフィルの第 I/II 相安全性および有効性試験

この研究では、健康な人、HIV 感染者、HIV と肺動脈高血圧症 (肺高血圧症、PAH とも呼ばれる) 患者において、肺の血圧がどのように制御されているかを調査します。 PAH は HIV 感染者に発症することがありますが、なぜこれが起こるのか、またどのように治療するのが最適なのかは不明です。

18 歳以上の健康なボランティアおよび HIV 感染患者がこの研究の対象となる可能性があります。すべての候補者は、病歴、身体検査、心電図（EKG）、胸部X線、心エコー図、および血液検査によってスクリーニングされます。参加者は以下の手続きを行います。

すべての参加者は右心カテーテル検査と前腕の血流検査を受けます。

カテーテル治療の研究。カテーテル (プラスチックチューブ) が腕の静脈に、場合によっては腕の動脈に配置されます。次に、太いカテーテルが鼠径部、首、または胸の静脈に通されます。この「導入」カテーテルを通して、別のカテーテルが心臓の右側と肺動脈に進められます。肺で生成される一酸化窒素の量を測定するためにフェイスマスクが装着されます。アセチルコリンはカテーテルを通して注入され、肺の血圧と吐き出される一酸化窒素の量に対するその効果が測定されます。約 1 時間後、カテーテルとフェイスマスクを取り外し、新しいカテーテルを導入カテーテルを通して肺動脈に挿入します。被験者は MRI スキャナーに移動され、3 つの異なる薬剤の注入後に血流が測定されます。ニトロプルシドナトリウム（血管を拡張させ、心臓への血流を増加させます）。 L-NMMA (血管の内側を覆う細胞内の一酸化窒素の生成をブロックすることで血流を減少させます)。
血流の研究。小さなチューブが患者の前腕の動脈に挿入されます。これらは、薬の注入や血液サンプルの採取に使用されます。前腕の血流は、手首と上腕に配置された圧迫カフと、前腕の周囲に配置されたひずみゲージ (輪ゴム装置) を使用して測定されます。カフが膨らむと血液が腕に流れ込み、ひずみゲージが伸び、流量測定値が記録されます。小さなランプが手の上に配置され、手から反射された光と前腕の血流が測定されます。次に、血液サンプルが採取され、血球数、タンパク質、その他の体内の天然化学物質が測定されます。次に、少量のニトロプルシドナトリウム、アセチルコリン、L-NMMA を投与した後、前腕の血流を測定します。異なる薬剤の注射の間には 20 ～ 30 分の休憩時間があります。

さらに、PAH を患う HIV 感染患者は、PAH の原因を特定するために以下の検査を受けます: 肺の CT スキャン、肺機能検査、6 分間の歩行検査、生活の質の評価、呼吸困難の評価、吸い込んだ酸素と吐き出した二酸化炭素を測定しながらの運動テスト、血液検査、一晩の睡眠中の酸素飽和度のモニタリング、換気/灌流スキャンなどです。換気/灌流スキャンでは、対象者が少量の放射性エアロゾルを吸い込みながら、肺に入る放射能の画像が取得され、その後、肺の写真が複数の角度から撮影されます。次に、患者は少量の放射能を含むアルブミン (タンパク質) の微粒子の注射を受け、肺への血流のパターンを示す肺の写真が撮影されます。

治験薬であるシルデナフィル（一般にバイアグラとして知られる）の恩恵を受ける可能性のあるHIVおよびPAH患者は、研究の次の段階に引き続き参加することができます。彼らは、前腕の血流研究を完了した後、シルデナフィルの初回投与を受けます。彼らは薬を16週間継続し、最初の投与から1週間後にクリニックに戻り、その後は隔週で治療への反応と薬の副作用を監視します。 16週間の終わりに、患者は血液検査、6分間の歩行テスト、心エコー図、右心カテーテル検査、前腕血流検査などの再評価のためにクリニックに戻ります。

...

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

HIV 感染は肺高血圧症の有病率の増加と関連しています。さらに、最近のデータは、抗レトロウイルス療法および関連する脂質異常症に続発的に、または内皮の直接ウイルス感染に続発して、HIV 疾患において内皮機能障害の状態が発症することを示唆しています。これは早期のアテローム性動脈硬化を引き起こし、股関節の無血管性壊死の一因となる可能性があります。肺血管系に対する同様の影響が肺血管障害の発症に関与している可能性があります。

この研究では、肺および全身の内皮機能の状態を侵襲的に特徴付け、HIV 疾患における肺血管内皮機能不全のメカニズムを解明する予定です。この目的を達成するために、我々は、肺高血圧症の有無に関わらず、健康なボランティアと HIV 感染患者にカテーテルを挿入し、肺動脈および上腕動脈におけるアセチルコリン依存性血流を直接測定して、肺および全身の内皮依存性血流を評価します。呼気された NO と肺毛細動脈 NO2 を同時に測定すると、内皮依存性の血管運動制御に対する NO 生成の寄与を完全に特徴付けることができます。また、最近開発された MRI 技術を使用して、アセチルコリン (ACH)、ニトロプルシドナトリウム (SNP)、および NG モノメチル-L-アルギニン (LNMMA) の注入中の肺動脈血流を測定し、内皮依存性血管拡張薬、内皮非依存性血管拡張薬に対する反応性を確立します。それぞれNO阻害剤です。肺高血圧症のボランティアには、シルデナフィルによるオープンラベルの第I/II相治療を16週間受け、肺血行力学および肺および全身の内皮機能の反復評価のために再来院するオプションが与えられる。

内皮細胞は、NIH壁内部門で過去2年間に開発された、活性化T細胞と内皮細胞の特異的表面マーカーおよび細胞生存率マーカーに基づくポジティブ選択とネガティブ選択の組み合わせを利用して開発された新しいフローサイトメトリー方法論を使用して単離されます。その後、内皮細胞は、増幅されたリアルタイム PCR 法と、私たちの研究室で開発された affymetrix ベースの遺伝子発現プロファイリングを使用して検査されます。 HIV ウイルス、HHV8、eNOS、カベオリン、HO-1、エンドセリン受容体 A および B、およびエンドセリン 1 の内皮細胞における発現レベルに加え、血管恒常性と細胞宿主防御を調節する他のタンパク質（すなわち、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子ベータ、血小板由来成長因子、インターロイキン-6) が評価されます。

これらの研究は、肺動脈内皮機能不全のメカニズムについての洞察を提供し、ウイルス量、HHV8、および/またはNO/エンドセリン経路を標的とした合理的に設計された治療法を示唆するでしょう。これらの研究は、生理学的、細胞および分子レベルでの肺動脈内皮機能不全の研究への扉を開く可能性を秘めています。

研究の種類

介入

入学 (実際)

段階

フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

アメリカ
- Maryland
  - Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

すべてのボランティア被験者は少なくとも 18 歳でなければならず、この研究への参加について十分な情報を提供し、書面による同意を提供できなければなりません。研究への適格性は、登録前に以下の包含基準および除外基準に基づいて決定されます。

健康なボランティアの場合:

18歳以上の男性または女性。
HIV感染歴なし。
臨床的に関連する心疾患の証拠がない心電図および心エコー図（2.5 m/s 未満の TRV を含む）
膠原病、ALTまたはASTが正常値または肝硬変の上限の2倍を超える慢性肝疾患、慢性血栓塞栓性疾患、先天性心疾患、低酸素血症を伴う肺実質疾患などの肺高血圧症の原因歴がないこと。
薬物療法を必要とする全身性高血圧や糖尿病、高コレステロール血症、肥満など、内皮機能不全の発症に関連すると考えられる疾患の既往がない。
貧血、血小板減少症、凝固障害の病歴はない。
腎不全の病歴はない。
以下の場合を除き、慢性的な薬物使用を必要とする病状はない。
1. 胸やけ、胃食道逆流症
2. 環境アレルギー、後鼻漏または非アレルギー性鼻炎
3. 経口ステロイドの使用歴、毎週の吸入ステロイドの使用歴、または喘息の増悪による入院歴のない喘息。
4. 経口ステロイドやその他の免疫抑制剤の使用を必要としない皮膚病。
過去 2 年間の喫煙本数は年間 20 本以下であり、スクリーニング評価前から研究終了までの 30 日間はタバコを使用しません。

HIV 陽性ボランティアの場合:

18歳以上の男性または女性。
HIV感染症の診断。
かかりつけ医のケアを受けています。
膠原病、ALTまたはASTが正常または肝硬変の上限の2倍を超える慢性肝疾患、慢性血栓塞栓性疾患、先天性心疾患、または肺実質疾患などの肺高血圧症の他の潜在的な原因の病歴がないこと。低酸素血症。
ステージ 3 の登録の場合: MPAP が 25 mmHg 以上で、歩行距離が 150 ～ 450 m で 6 分の症候性肺高血圧症。

除外基準:

健康ボランティアの場合:

現在妊娠中、授乳中、または医学的に許容される避妊を現在行っていない女性。（出産可能年齢のすべての女性は、尿または血液の妊娠検査を受ける必要があります）
以下の機器を使用している人を含む MRI スキャンの禁忌:
A) 中枢神経系動脈瘤クリップ
B) 埋め込まれた神経刺激装置
C) 登録前に心臓ペースメーカーまたは除細動器が植え込まれている
D) 人工内耳
E) 眼の異物（例：金属の削りくず）
F) インスリンポンプ
G) 金属の破片または弾丸
MRI 造影剤投与の禁忌:
研究への参加について書面による同意を提供できない。
慢性の医学的に難治性の心房性頻脈性不整脈
心不全の症状
平均 PA が 25 mmHg を超える、または PVR が 1.5 木単位を超える、または PCWP が 15 mmHg を超える
マリファナを除く娯楽目的の薬物使用歴。プロトコールスクリーニング後から研究完了までの 3 か月以内はマリファナを使用しないこと。

ボランティアは、研究の結果またはボランティアの安全に悪影響を与える可能性がある状態にあると研究研究者が判断した場合、除外される場合があります。

HIV 陽性ボランティアの場合:

現在妊娠中、授乳中、または医学的に許容される避妊を現在行っていない女性。
口腔カンジダ症または新生物を除く活動性の未治療の日和見感染症（カポジ肉腫を除く）。
以下の病状のいずれか:
A) 重度の腎不全（血液透析中または血清クレアチニンが2.5 mg/dlを超える）、または（CrClが20 ml/分未満）。
B) 重度の凝固障害（血小板数が 100,000 未満、PT INR が 1.5 を超え、PTT が 40 秒を超える）
慢性の医学的に難治性の心房性頻脈性不整脈
現在の娯楽用薬物の使用、またはマリファナを除くプロトコールスクリーニングから4週間以内の使用
以下の機器を使用している人を含む MRI スキャンの禁忌:
A) 中枢神経系動脈瘤クリップ
B) 埋め込まれた神経刺激装置
C) 登録前に心臓ペースメーカーまたは除細動器が植え込まれている
D) 人工内耳
E) 眼の異物（例：金属の削りくず）
F) インスリンポンプ
G) 金属の破片または弾丸
MRI 造影剤投与の禁忌:

A) ヘモグロビン症のある人

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

主な目的：処理

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
肺高血圧症の HIV 感染ボランティアの肺動脈および全身内皮機能を、肺高血圧症のない HIV 感染ボランティアと比較して評価します。

二次結果の測定

結果測定
HIV 関連肺高血圧症のボランティアの血行動態および機能異常の治療におけるシルデナフィルの安全性と有効性を評価します。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

捜査官

主任研究者：Henry Masur, M.D.、National Institutes of Health Clinical Center (CC)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2006年5月12日

一次修了 (実際)

2009年3月18日

研究の完了 (実際)

2009年3月18日

試験登録日

最初に提出

2006年5月17日

QC基準を満たした最初の提出物