Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sildenafil for å behandle HIV-assosiert pulmonal hypertensjon

14. desember 2019 oppdatert av: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Evaluering av endotelial og hemodynamisk funksjon ved HIV-assosiert pulmonal hypertensjon og en fase I/II-sikkerhets- og effektforsøk av sildenafil ved HIV-assosiert pulmonal hypertensjon

Denne studien skal undersøke hvordan blodtrykket i lungene kontrolleres hos friske mennesker, personer med HIV og personer med HIV og pulmonal arteriehypertensjon (høyt blodtrykk i lungene, også kalt PAH). PAH utvikler seg noen ganger hos personer med HIV, men det er ikke kjent hvorfor dette oppstår eller hvordan det best kan behandles.

Friske frivillige og pasienter med HIV-infeksjon som er 18 år eller eldre kan være kvalifisert for denne studien. Alle kandidater blir screenet med sykehistorie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), røntgen av thorax, ekkokardiogram og blodprøver. Deltakerne gjennomgår følgende prosedyrer:

Alle deltakerne har en kateterisering av høyre hjerte og blodstrømsstudie i underarmen.

Kateteriseringsstudie. Et kateter (plastrør) legges i en armvene og eventuelt i en arterie i armen. Deretter føres et stort kateter gjennom en vene i lysken, halsen eller brystet. Gjennom dette "introducer" kateteret føres et annet kateter inn i høyre side av hjertet og til lungearterien. En ansiktsmaske settes på plass for å måle mengden nitrogenoksid som produseres av lungene. Acetylkolin infunderes gjennom kateteret og dets effekt på blodtrykket i lungene og på mengden nitrogenoksid som utåndes måles. Etter ca. 1 time fjernes kateteret og ansiktsmasken og et nytt kateter føres gjennom innføringskateteret inn i lungearterien. Personen flyttes inn i en MR-skanner hvor blodstrømmen måles etter infusjon av tre forskjellige medisiner: acetylkolin (får blodårer til å utvide seg og senker hjertefrekvensen); natriumnitroprussid (får blodårer til å utvide seg og øker blodstrømmen til hjertet); og L-NMMA (reduserer blodgjennomstrømningen ved å blokkere produksjonen av nitrogenoksid i cellene langs blodårene).
Blodstrømsstudie. Små rør settes inn i arterien til pasientens underarm. Disse brukes til å infundere medisiner og ta blodprøver. Underarmens blodstrøm måles ved hjelp av trykkmansjetter plassert på håndleddet og overarmen, og en strekkmåler (en gummibåndanordning) plassert rundt underarmen. Når mansjettene blåses opp, strømmer blod inn i armen, strekker strekkmåleren, og strømningsmålingen registreres. En liten lampe er plassert over hånden for å måle lyset som reflekteres fra hånden og blodstrømmen i underarmen. Blodprøver blir deretter tatt for å måle blodtall og proteiner og andre naturlige kroppskjemikalier. Deretter måles blodstrømmen i underarmen etter administrering av små doser natriumnitroprussid, acetylkolin og L-NMMA. Det er en hvileperiode på 20 til 30 minutter mellom injeksjoner av de forskjellige medikamentene.

I tillegg gjennomgår HIV-infiserte pasienter med PAH følgende tester for å fastslå årsaken til deres PAH: CT-skanning av lungene, lungefunksjonstester, 6-minutters gangetest, livskvalitetsvurdering, vurdering av pustevansker, treningstesting under måling av oksygen pustet inn og karbondioksid pustet ut, blodprøver, overvåking av oksygenmetning under søvn i 1 natt og ventilasjon/perfusjonsskanning. For ventilasjons-/perfusjonsskanningen puster personen inn en liten mengde radioaktiv aerosol mens det tas bilder av radioaktiviteten når den kommer inn i lungene, og deretter tas bilder av lungene fra flere vinkler. Deretter får pasienten en injeksjon av bittesmå partikler av albumin (et protein) som inneholder en liten mengde radioaktivitet, og det tas bilder av lungene som viser blodstrømmen til lungene.

Pasienter med HIV og PAH som kan ha nytte av undersøkelsesmedisinen, sildenafil (ofte kjent som Viagra), kan fortsette å delta i neste fase av studien. De får den første dosen sildenafil etter å ha fullført underarmens blodstrømsstudie. De fortsetter med stoffet i 16 uker, returnerer til klinikken 1 uke etter den første dosen og deretter annenhver uke for å overvåke responsen på behandlingen og legemiddelbivirkningene. På slutten av 16 uker returnerer pasientene til klinikken for en gjentatt evaluering, inkludert blodprøver, 6-minutters gangtest, ekkokardiogram, kateterisering av høyre hjerte og blodstrømsundersøkelse i underarmen.

...

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HIV-infeksjon har vært assosiert med økt forekomst av pulmonal hypertensjon. I tillegg tyder nyere data på at en tilstand av endotelial dysfunksjon utvikler seg ved HIV-sykdom sekundært til antiretroviral terapi og assosiert dyslipidemi eller sekundært til direkte viral infeksjon i endotelet. Dette fører til prematur åreforkalkning og bidrar muligens til avaskulær nekrose av hoften. Lignende effekter på lungevaskulaturen kan være involvert i utviklingen av pulmonal vaskulopati.

I denne studien planlegger vi invasivt å karakterisere statusen til pulmonal og systemisk endotelfunksjon og bestemme mekanismene for pulmonal vaskulær endotel dysfunksjon ved HIV-sykdom. For dette formål vil vi kateterisere friske frivillige og frivillige med HIV-infeksjon med og uten pulmonal hypertensjon og direkte måle acetylkolin-avhengig blodstrøm i lunge- og brachialisarterien for å vurdere pulmonal og systemisk endotelavhengig blodstrøm. Samtidig måling av utåndet NO og lungekapillærarterie NO2 - vil tillate fullstendig karakterisering av NO-produksjonens bidrag til endotelavhengig vasomotorisk kontroll. Vi vil også bruke nylig utviklede MR-teknikker for å måle lungearteriens blodstrøm under infusjon av acetylkolin (ACH), natriumnitroprussid (SNP) og NG monometyl-L-arginin (LNMMA) for å etablere respons på en endotelavhengig vasodilator, endoteluavhengig vasodilatator og en NO-hemmer, henholdsvis. Frivillige med pulmonal hypertensjon vil ha mulighet til å gjennomgå åpen fase I/II behandling med sildenafil i 16 uker og returnere for en gjentatt vurdering av pulmonal hemodynamikk samt pulmonal og systemisk endotelfunksjon.

Endotelceller vil bli isolert ved hjelp av nye flow-cytometrimetodikker utviklet i løpet av de siste to årene ved NIH intramural divisjon ved å bruke kombinasjoner av positiv og negativ seleksjon basert på spesifikke overflatemarkører for aktiverte T-celler og endotelceller og markører for cellelevedyktighet. Endotelceller vil deretter bli avhørt ved bruk av amplifisert sanntids PCR-metodologier og affymetrix-basert genekspresjonsprofilering utviklet i våre laboratorier. Ekspresjonsnivåene i endotelceller av HIV-virus, HHV8, eNOS, caveolin, HO-1, endotelinreseptorer A og B, og endotelin 1, i tillegg til andre proteiner som regulerer vaskulær homeostase og cellulært vertsforsvar (dvs. epidermal vekstfaktor, transformerende vekstfaktor beta, blodplateavledet vekstfaktor og interleukin-6), vil bli vurdert.

Disse studiene vil gi innsikt i mekanismene for lungearterie-endoteldysfunksjon og foreslå rasjonelt utformede terapier rettet mot viral belastning, HHV8 og/eller NO/endotelinveiene. Disse studiene har løftet om å åpne døren til studiet av lungearterie-endoteldysfunksjon på fysiologisk, cellulært og molekylært nivå.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

Fase

Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

Forente stater
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

INKLUSJONSKRITERIER:

Alle frivillige forsøkspersoner må være minst 18 år gamle og må kunne gi informert, skriftlig samtykke for deltakelse i denne studien. Kvalifisering i studiet avgjøres før påmelding på grunnlag av følgende inklusjons- og eksklusjonskriterier.

For friske frivillige:

Menn eller kvinner, 18 år eller eldre.
Ingen historie med HIV-infeksjon.
EKG og ekkokardiogram uten tegn på klinisk relevant hjertesykdom (inkludert TRV mindre enn 2,5 m/s)
Ingen historie med årsaker til pulmonal hypertensjon som kollagen vaskulær sykdom, kronisk leversykdom med ALAT eller AST større enn 2 ganger øvre grense for normal eller levercirrhose, kronisk tromboembolisk sykdom, medfødt hjertefeil eller lungeparenkymsykdom med hypoksemi.
Ingen historie med sykdommer som antas å være relatert til utvikling av endotelial dysfunksjon inkludert systemisk hypertensjon eller diabetes som krever medikamentell behandling, hyperkolesterolemi og fedme.
Ingen historie med anemi, trombocytopeni eller koagulopati.
Ingen historie med nyreinsuffisiens.
Ingen medisinske tilstander som krever kronisk medisinbruk med unntak av:
1. Halsbrann, GERD
2. Miljøallergier, post nasal drypp eller ikke-allergisk rhinitt
3. Astma uten historie med oral steroidbruk, ukentlige inhalasjonssteroider eller sykehusinnleggelse for astmaforverring.
4. Dermatologiske tilstander som ikke krever bruk av orale steroider eller andre immundempende midler.
Ikke mer enn 20 sigaretter per år de siste 2 årene og ingen sigarettbruk i 30 dager før screeningsevalueringen før studien er fullført.

For HIV-positive frivillige:

Menn eller kvinner, 18 år eller eldre.
Diagnose av HIV-infeksjon.
Under tilsyn av en primærlege.
Ingen historie med andre potensielle årsaker til pulmonal hypertensjon som kollagen vaskulær sykdom, kronisk leversykdom med ALAT eller AST større enn 2 ganger øvre grense for normal eller levercirrhose, kronisk tromboembolisk sykdom, medfødt hjertefeil eller lungeparenkymsykdom med hypoksemi.
For trinn 3-registrering: symptomatisk pulmonal hypertensjon med MPAP større enn eller lik 25 mmHg og seks minutters gangavstand mellom 150-450 m.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

For friske frivillige:

Nåværende graviditet, amming eller kvinner som for øyeblikket ikke bruker medisinsk akseptabel prevensjon. (Alle kvinner i fertil alder vil bli pålagt å ta en urin- eller blodgraviditetstest)
Kontraindikasjon for MR-skanning inkludert personer med følgende enheter:
A) Klipp av aneurisme i sentralnervesystemet
B) Implantert nevrale stimulator
C) Implantert pacemaker eller defibrillator før registrering
D) Cochleaimplantat
E) Okulært fremmedlegeme (f.eks. metallspon)
F) Insulinpumpe
G) Splint eller kule av metall
Kontraindikasjoner for administrering av MR-kontrastmidler:
Manglende evne til å gi informert skriftlig samtykke for deltakelse i studien.
Kroniske, medisinsk refraktære atrielle takyarytmier
Symptomer på hjertesvikt
Gjennomsnittlig PA større enn 25 mmHg eller PVR større enn 1,5 treenheter, eller PCWP større enn 15 mmHg
Historie om rekreasjonsbruk av narkotika med unntak av marihuana. Ingen bruk av marihuana innen 3 måneder etter protokollscreening gjennom fullføring av studien.

Frivillige kan ekskluderes hvis de etter studieforskernes mening har en tilstand som kan ha negativ innvirkning på resultatet av studien eller sikkerheten til den frivillige.

For HIV-positive frivillige:

Nåværende graviditet, amming eller kvinner som for øyeblikket ikke bruker medisinsk akseptabel prevensjon.
Aktiv, ubehandlet opportunistisk infeksjon med unntak av oral trost eller neoplasma med unntak av Kaposis sarkom.
Enhver av følgende medisinske tilstander:
A) Alvorlig nyresvikt (ved hemodialyse eller serumkreatinin større enn 2,5 mg/dl) eller (CrCl mindre enn 20 ml/min).
B) Alvorlig koagulopati (blodplater mindre enn 100 000, PT INR større enn 1,5, PTT større enn 40 s)
Kroniske, medisinsk refraktære atrielle takyarytmier
Gjeldende rusmiddelbruk eller bruk innen 4 uker etter protokollscreening med unntak av marihuana
Kontraindikasjon for MR-skanning inkludert personer med følgende enheter:
A) Klipp av aneurisme i sentralnervesystemet
B) Implantert nevrale stimulator
C) Implantert pacemaker eller defibrillator før registrering
D) Cochleaimplantat
E) Okulært fremmedlegeme (f.eks. metallspon)
F) Insulinpumpe
G) Splint eller kule av metall
Kontraindikasjoner for administrering av MR-kontrastmidler:

A) Personer med hemoglobinopatier

Frivillige kan ekskluderes hvis de etter studieforskernes mening har en tilstand som kan ha negativ innvirkning på resultatet av studien eller sikkerheten til den frivillige.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Primært formål: Behandling

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Evaluer lungearterien og systemisk endotelfunksjon hos HIV-infiserte frivillige med pulmonal hypertensjon sammenlignet med HIV-infiserte frivillige uten pulmonal hypertensjon.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Evaluer sikkerheten og effekten av sildenafil ved behandling av hemodynamiske og funksjonelle abnormiteter hos frivillige med HIV-assosiert pulmonal hypertensjon.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Etterforskere

Hovedetterforsker: Henry Masur, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

12. mai 2006

Primær fullføring (Faktiske)

18. mars 2009

Studiet fullført (Faktiske)