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Le sildénafil pour traiter l'hypertension pulmonaire associée au VIH

14 décembre 2019 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Évaluation de la fonction endothéliale et hémodynamique dans l'hypertension pulmonaire associée au VIH et essai de phase I/II d'innocuité et d'efficacité du sildénafil dans l'hypertension pulmonaire associée au VIH

Cette étude examinera comment la pression artérielle dans les poumons est contrôlée chez les personnes en bonne santé, les personnes vivant avec le VIH et les personnes vivant avec le VIH et l'hypertension artérielle pulmonaire (pression artérielle élevée dans les poumons, également appelée HTAP). L'HTAP se développe parfois chez les personnes vivant avec le VIH, mais on ne sait pas pourquoi cela se produit ni comment la traiter au mieux.

Les volontaires en bonne santé et les patients infectés par le VIH âgés de 18 ans ou plus peuvent être éligibles pour cette étude. Tous les candidats sont présélectionnés avec des antécédents médicaux, un examen physique, un électrocardiogramme (ECG), une radiographie pulmonaire, un échocardiogramme et des tests sanguins. Les participants sont soumis aux procédures suivantes :

Tous les participants ont un cathétérisme cardiaque droit et une étude de la circulation sanguine de l'avant-bras.

Étude de cathétérisme. Un cathéter (tube en plastique) est placé dans une veine du bras et éventuellement dans une artère du bras. Ensuite, un gros cathéter est introduit dans une veine de l'aine, du cou ou de la poitrine. Grâce à ce cathéter "d'introduction", un autre cathéter est avancé dans le côté droit du cœur et dans l'artère pulmonaire. Un masque facial est mis en place pour mesurer la quantité d'oxyde nitrique produite par les poumons. L'acétylcholine est perfusée à travers le cathéter et ses effets sur la pression artérielle dans les poumons et sur la quantité d'oxyde nitrique exhalé sont mesurés. Après environ 1 heure, le cathéter et le masque facial sont retirés et un nouveau cathéter est inséré à travers le cathéter d'introduction dans l'artère pulmonaire. Le sujet est déplacé dans un scanner IRM où le débit sanguin est mesuré après la perfusion de trois médicaments différents : l'acétylcholine (provoque l'expansion des vaisseaux sanguins et ralentit le rythme cardiaque) ; nitroprussiate de sodium (provoque la dilatation des vaisseaux sanguins et augmente le flux sanguin vers le cœur); et L-NMMA (diminue le flux sanguin en bloquant la production d'oxyde nitrique dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins).
Étude de la circulation sanguine. De petits tubes sont insérés dans l'artère de l'avant-bras du patient. Ceux-ci sont utilisés pour perfuser des médicaments et prélever des échantillons de sang. Le débit sanguin de l'avant-bras est mesuré à l'aide de brassards de pression placés sur le poignet et le haut du bras, et d'une jauge de contrainte (un dispositif à élastique) placée autour de l'avant-bras. Lorsque les brassards sont gonflés, le sang coule dans le bras, étirant la jauge de contrainte, et la mesure du débit est enregistrée. Une petite lampe est placée au-dessus de la main pour mesurer la lumière réfléchie par la main et le flux sanguin dans l'avant-bras. Des échantillons de sang sont ensuite prélevés pour mesurer la numération globulaire et les protéines et autres produits chimiques naturels du corps. Ensuite, le débit sanguin de l'avant-bras est mesuré après administration de petites doses de nitroprussiate de sodium, d'acétylcholine et de L-NMMA. Il y a une période de repos de 20 à 30 minutes entre les injections des différents médicaments.

De plus, les patients infectés par le VIH et atteints d'HTAP subissent les tests suivants pour déterminer la cause de leur HTAP : scanner des poumons, tests de la fonction pulmonaire, test de marche de 6 minutes, évaluation de la qualité de vie, évaluation de la difficulté à respirer, test d'effort tout en mesurant l'oxygène inspiré et le dioxyde de carbone expiré, analyses de sang, surveillance de la saturation en oxygène pendant le sommeil pendant 1 nuit et analyse de ventilation/perfusion. Pour l'analyse de ventilation/perfusion, le sujet respire une petite quantité d'aérosol radioactif pendant que des images sont obtenues de la radioactivité lorsqu'elle pénètre dans les poumons, puis des images des poumons sont prises sous plusieurs angles. Ensuite, le patient reçoit une injection de minuscules particules d'albumine (une protéine) contenant une petite quantité de radioactivité et des images des poumons sont prises qui montrent le schéma du flux sanguin vers les poumons.

Les patients atteints du VIH et de l'HTAP qui pourraient bénéficier du médicament expérimental, le sildénafil (communément appelé Viagra), peuvent continuer à participer à la prochaine étape de l'étude. Ils reçoivent la première dose de sildénafil après avoir terminé l'étude sur le flux sanguin de l'avant-bras. Ils continuent le médicament pendant 16 semaines, retournant à la clinique 1 semaine après la première dose, puis toutes les deux semaines pour surveiller la réponse au traitement et les effets secondaires du médicament. Au bout de 16 semaines, les patients reviennent à la clinique pour une nouvelle évaluation, y compris des tests sanguins, un test de marche de 6 minutes, un échocardiogramme, un cathétérisme cardiaque droit et une étude du débit sanguin de l'avant-bras.

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Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'infection par le VIH a été associée à une prévalence accrue d'hypertension pulmonaire. De plus, des données récentes suggèrent qu'un état de dysfonctionnement endothélial se développe dans l'infection par le VIH secondaire à un traitement antirétroviral et à une dyslipidémie associée ou secondaire à une infection virale directe de l'endothélium. Cela conduit à une athérosclérose prématurée et contribue éventuellement à une nécrose avasculaire de la hanche. Des effets similaires sur le système vasculaire pulmonaire peuvent être impliqués dans le développement d'une vasculopathie pulmonaire.

Dans cette étude, nous prévoyons de caractériser de manière invasive l'état de la fonction endothéliale pulmonaire et systémique et de déterminer les mécanismes de la dysfonction endothéliale vasculaire pulmonaire dans la maladie du VIH. À cette fin, nous cathétériserons des volontaires sains et des volontaires infectés par le VIH avec et sans hypertension pulmonaire et mesurerons directement le débit sanguin dépendant de l'acétylcholine dans les artères pulmonaire et brachiale pour évaluer le débit sanguin dépendant de l'endothélium pulmonaire et systémique. La mesure simultanée du NO expiré et du NO2 de l'artère capillaire pulmonaire permettra une caractérisation complète de la contribution de la production de NO au contrôle vasomoteur dépendant de l'endothélium. Nous utiliserons également des techniques d'IRM récemment développées pour mesurer le débit sanguin de l'artère pulmonaire pendant la perfusion d'acétylcholine (ACH), de nitroprussiate de sodium (SNP) et de NG monométhyl-L-arginine (LNMMA) pour établir la réactivité à un vasodilatateur dépendant de l'endothélium, vasodilatateur indépendant de l'endothélium et un inhibiteur de NO, respectivement. Les volontaires souffrant d'hypertension pulmonaire auront la possibilité de suivre un traitement ouvert de phase I/II avec du sildénafil pendant 16 semaines et de revenir pour une nouvelle évaluation de l'hémodynamique pulmonaire ainsi que de la fonction endothéliale pulmonaire et systémique.

Les cellules endothéliales seront isolées à l'aide de nouvelles méthodologies de cytométrie en flux développées au cours des deux dernières années à la division intra-muros du NIH en utilisant des combinaisons de sélection positive et négative basées sur des marqueurs de surface spécifiques pour les cellules T activées et les cellules endothéliales et des marqueurs de viabilité cellulaire. Les cellules endothéliales seront ensuite interrogées à l'aide de méthodologies de PCR en temps réel amplifiée et d'un profilage d'expression génique basé sur affymetrix développé dans nos laboratoires. Les niveaux d'expression dans les cellules endothéliales du virus VIH, du HHV8, de l'eNOS, de la cavéoline, de HO-1, des récepteurs de l'endothéline A et B et de l'endothéline 1, en plus d'autres protéines régulant l'homéostasie vasculaire et la défense cellulaire de l'hôte (c. facteur de croissance épidermique, facteur de croissance transformant bêta, facteur de croissance dérivé des plaquettes et interleukine-6), seront évalués.

Ces études fourniront des informations sur les mécanismes de la dysfonction endothéliale de l'artère pulmonaire et suggéreront des thérapies conçues de manière rationnelle ciblant la charge virale, le HHV8 et/ou les voies NO/endothéline. Ces études promettent d'ouvrir la porte à l'étude de la dysfonction endothéliale de l'artère pulmonaire au niveau physiologique, cellulaire et moléculaire.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Tous les sujets volontaires doivent être âgés d'au moins 18 ans et doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé et écrit pour participer à cette étude. L'éligibilité à l'étude est déterminée avant l'inscription sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion suivants.

Pour les volontaires sains :

Hommes ou femmes, âgés de 18 ans ou plus.
Aucun antécédent d'infection par le VIH.
ECG et échocardiogramme sans preuve de maladie cardiaque cliniquement pertinente (y compris VTR inférieure à 2,5 m/s)
Aucun antécédent de causes d'hypertension pulmonaire telles qu'une maladie vasculaire du collagène, une maladie hépatique chronique avec ALT ou AST supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale ou une cirrhose du foie, une maladie thromboembolique chronique, des malformations cardiaques congénitales ou une maladie parenchymateuse pulmonaire avec hypoxémie.
Aucun antécédent de maladies considérées comme liées au développement d'un dysfonctionnement endothélial, y compris l'hypertension systémique ou le diabète nécessitant un traitement médicamenteux, l'hypercholestérolémie et l'obésité.
Aucun antécédent d'anémie, de thrombocytopénie ou de coagulopathie.
Pas d'antécédent d'insuffisance rénale.
Aucune condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de médicaments à l'exception de :
1. Brûlures d'estomac, RGO
2. Allégeries environnementales, écoulement post-nasal ou rhinite non allergique
3. Asthme sans antécédent d'utilisation de stéroïdes oraux, de stéroïdes inhalés hebdomadaires ou d'hospitalisation pour exacerbation de l'asthme.
4. Conditions dermatologiques qui ne nécessitent pas l'utilisation de stéroïdes oraux ou d'autres immunosuppresseurs.
Pas plus de 20 cigarettes par an au cours des 2 années précédentes et aucune consommation de cigarettes pendant 30 jours avant l'évaluation de dépistage jusqu'à la fin de l'étude.

Pour les volontaires séropositifs :

Hommes ou femmes, âgés de 18 ans ou plus.
Diagnostic de l'infection par le VIH.
Sous la surveillance d'un médecin de premier recours.
Aucun antécédent d'autres causes potentielles d'hypertension pulmonaire telles qu'une maladie vasculaire du collagène, une maladie hépatique chronique avec ALT ou AST supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale ou une cirrhose du foie, une maladie thromboembolique chronique, des malformations cardiaques congénitales ou une maladie parenchymateuse pulmonaire avec hypoxémie.
Pour l'inscription au stade 3 : hypertension pulmonaire symptomatique avec MPAP supérieure ou égale à 25 mmHg et distance de marche de six minutes entre 150 et 450 m.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Pour les volontaires sains :

Grossesse actuelle, allaitement ou femmes n'utilisant pas actuellement de contraception médicalement acceptable. (Toutes les femmes en âge de procréer devront passer un test de dépistage de grossesse urinaire ou sanguin)
Contre-indication à l'IRM, y compris les personnes avec les appareils suivants :
A) Clips d'anévrisme du système nerveux central
B) Stimulateur neuronal implanté
C) Stimulateur cardiaque ou défibrillateur implanté avant l'inscription
D) Implant cochléaire
E) Corps étranger oculaire (par ex. copeaux de métal)
F) Pompe à insuline
G) éclats d'obus ou balles métalliques
Contre-indications à l'administration de produit de contraste IRM :
Incapacité à fournir un consentement écrit éclairé pour la participation à l'étude.
Tachyarythmies auriculaires chroniques, médicalement réfractaires
Symptômes d'insuffisance cardiaque
AP moyenne supérieure à 25 mmHg ou PVR supérieure à 1,5 unités de bois, ou PCWP supérieure à 15 mmHg
Antécédents de consommation de drogues à des fins récréatives, à l'exception de la marijuana. Aucune consommation de marijuana dans les 3 mois suivant le dépistage du protocole jusqu'à la fin de l'étude.

Les volontaires peuvent être exclus si, de l'avis des investigateurs de l'étude, ils souffrent d'une affection susceptible d'affecter négativement le résultat de l'étude ou la sécurité du volontaire.

Pour les volontaires séropositifs :

Grossesse actuelle, allaitement ou femmes n'utilisant pas actuellement de contraception médicalement acceptable.
Infection opportuniste active non traitée à l'exception du muguet buccal ou d'un néoplasme à l'exception du sarcome de Kaposi.
L'une des conditions médicales suivantes :
A) Insuffisance rénale sévère (sous hémodialyse ou créatinine sérique supérieure à 2,5 mg/dl) ou (ClCr inférieure à 20 ml/min).
B) Coagulopathie sévère (plaquettes inférieures à 100 000, PT INR supérieur à 1,5, PTT supérieur à 40 s)
Tachyarythmies auriculaires chroniques, médicalement réfractaires
Utilisation actuelle de drogues récréatives ou utilisation dans les 4 semaines suivant le dépistage du protocole, à l'exception de la marijuana
Contre-indication à l'IRM, y compris les personnes avec les appareils suivants :
A) Clips d'anévrisme du système nerveux central
B) Stimulateur neuronal implanté
C) Stimulateur cardiaque ou défibrillateur implanté avant l'inscription
D) Implant cochléaire
E) Corps étranger oculaire (par ex. copeaux de métal)
F) Pompe à insuline
G) éclats d'obus ou balles métalliques
Contre-indications à l'administration de produit de contraste IRM :

A) Personnes atteintes d'hémoglobinopathies

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: Traitement

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Évaluer l'artère pulmonaire et la fonction endothéliale systémique chez les volontaires infectés par le VIH souffrant d'hypertension pulmonaire par rapport aux volontaires infectés par le VIH sans hypertension pulmonaire.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Évaluer l'innocuité et l'efficacité du sildénafil dans le traitement des anomalies hémodynamiques et fonctionnelles chez les volontaires atteints d'hypertension pulmonaire associée au VIH.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Les enquêteurs

Chercheur principal: Henry Masur, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

12 mai 2006

Achèvement primaire (Réel)

18 mars 2009

Achèvement de l'étude (Réel)