Sildenafiili HIV:hen liittyvän keuhkoverenpainetaudin hoitoon
Endoteeli- ja hemodynaamisten toimintojen arviointi HIV:hen liittyvässä keuhkoverenpaineessa ja vaiheen I/II sildenafiilin turvallisuus- ja tehotutkimus HIV:hen liittyvässä keuhkoverenpaineessa
Tässä tutkimuksessa tarkastellaan, kuinka keuhkojen verenpainetta hallitaan terveillä ihmisillä, HIV-potilailla sekä HIV-potilailla ja keuhkovaltimon hypertensiolla (korkea verenpaine keuhkoissa, jota kutsutaan myös PAH:ksi). PAH kehittyy joskus HIV-potilailla, mutta ei tiedetä, miksi tämä tapahtuu tai miten sitä parhaiten hoitaa.
Terveet vapaaehtoiset ja 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat HIV-infektiopotilaat voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Kaikille hakijoille tehdään seulonnan sairaushistoria, fyysinen tarkastus, EKG, rintakehän röntgen, kaikukardiogrammi ja verikokeet. Osallistujat käyvät läpi seuraavat menettelyt:
Kaikilla osallistujilla on oikean sydämen katetrointi ja kyynärvarren verenkiertotutkimus.
- Katetrointitutkimus. Katetri (muoviputki) asetetaan käsivarren laskimoon ja mahdollisesti käsivarren valtimoon. Sitten suuri katetri viedään nivusissa, niskassa tai rinnassa olevan laskimon läpi. Tämän "induktorikatetrin" kautta toinen katetri viedään sydämen oikealle puolelle ja keuhkovaltimoon. Kasvomaski asetetaan paikalleen mittaamaan keuhkojen tuottaman typpioksidin määrää. Asetyylikoliinia infusoidaan katetrin kautta ja mitataan sen vaikutuksia keuhkojen verenpaineeseen ja uloshengitetyn typpioksidin määrään. Noin 1 tunnin kuluttua katetri ja kasvomaski poistetaan ja uusi katetri työnnetään sisäänvientikatetrin kautta keuhkovaltimoon. Kohde siirretään magneettikuvauslaitteeseen, jossa veren virtausta mitataan kolmen eri lääkkeen infuusion jälkeen: asetyylikoliini (aiheuttaa verisuonten laajenemista ja hidastaa sykettä); natriumnitroprussidi (aiheuttaa verisuonten laajentumista ja lisää verenkiertoa sydämeen); ja L-NMMA (vähentää verenkiertoa estämällä typpioksidin tuotannon verisuonia peittävissä soluissa).
- Verenkiertotutkimus. Pienet putket asetetaan potilaan kyynärvarren valtimoon. Niitä käytetään lääkkeiden infusoimiseen ja verinäytteiden ottamiseen. Kyynärvarren verenkiertoa mitataan käyttämällä ranteeseen ja olkavarteen sijoitettuja painemansetteja ja kyynärvarren ympärille asetettua venymämittaria (kuminauhalaite). Kun mansetit täyttyvät, veri virtaa käsivarteen venymämittaria venyttäen ja virtausmittaus tallennetaan. Käden päälle on sijoitettu pieni lamppu mittaamaan kädestä heijastuvaa valoa ja verenkiertoa kyynärvarressa. Sitten otetaan verinäytteitä veriarvojen ja proteiinien ja muiden kehon luonnollisten kemikaalien mittaamiseksi. Sitten mitataan kyynärvarren verenkierto, kun on annettu pieniä annoksia natriumnitroprussidia, asetyylikoliinia ja L-NMMA:ta. Eri lääkkeiden injektioiden välillä on 20–30 minuutin tauko.
Lisäksi HIV-tartunnan saaneille PAH-potilaille tehdään seuraavat testit PAH-syyn selvittämiseksi: keuhkojen TT-skannaus, keuhkojen toimintakokeet, 6 minuutin kävelytesti, elämänlaadun arviointi, hengitysvaikeuksien arviointi, rasitustestit mittaamalla sisäänhengitettyä happea ja uloshengitettyä hiilidioksidia, verikokeet, happisaturaation seuranta unen aikana 1 yön ajan ja ventilaatio/perfuusioskannaus. Hengitys-/perfuusioskannausta varten kohde hengittää sisään pienen määrän radioaktiivista aerosolia, kun taas radioaktiivisuudesta saadaan kuvia sen saapuessa keuhkoihin, minkä jälkeen keuhkoista otetaan kuvia useista kulmista. Seuraavaksi potilaalle injektoidaan pieniä albumiinihiukkasia (proteiini), jotka sisältävät pienen määrän radioaktiivisuutta, ja keuhkoista otetaan kuvia, jotka osoittavat verenvirtauksen keuhkoihin.
HIV- ja PAH-potilaat, jotka voivat hyötyä tutkimuslääkkeestä, sildenafiilista (tunnetaan yleisesti nimellä Viagra), voivat jatkaa osallistumista tutkimuksen seuraavaan vaiheeseen. He saavat ensimmäisen annoksen sildenafiilia kyynärvarren verenkiertotutkimuksen päätyttyä. He jatkavat lääkkeen käyttöä 16 viikon ajan, palaten klinikalle viikko ensimmäisen annoksen jälkeen ja sitten joka toinen viikko seuraamaan hoitovastetta ja lääkkeiden sivuvaikutuksia. 16 viikon kuluttua potilaat palaavat klinikalle toistuvaa arviointia varten, mukaan lukien verikokeet, 6 minuutin kävelytesti, kaikukardiogrammi, oikean sydämen katetrointi ja kyynärvarren verenkiertotutkimus.
...
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
HIV-infektio on yhdistetty keuhkoverenpainetaudin lisääntyneeseen esiintyvyyteen. Lisäksi viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että HIV-taudissa kehittyy endoteelin toimintahäiriö, joka on sekundaarinen antiretroviraalisen hoidon ja siihen liittyvän dyslipidemian seurauksena tai sekundaarisena endoteelin suoran virusinfektion seurauksena. Tämä johtaa ennenaikaiseen ateroskleroosiin ja mahdollisesti edistää lonkan verisuonten nekroosia. Samanlaiset vaikutukset keuhkoverisuonistoon voivat liittyä keuhkovaskulopatian kehittymiseen.
Tässä tutkimuksessa aiomme karakterisoida invasiivisesti keuhkojen ja systeemisen endoteelin toiminnan tilaa ja määrittää keuhkojen verisuonten endoteelin toimintahäiriön mekanismit HIV-taudissa. Tätä tarkoitusta varten katetroimme terveet vapaaehtoiset ja vapaaehtoiset, joilla on HIV-infektio keuhkoverenpainetaudin kanssa ja ilman, ja mittaamme suoraan asetyylikoliinista riippuvaisen verenvirtauksen keuhko- ja olkavarrevaltimoon arvioidaksemme keuhkojen ja systeemisen endoteeliriippuvaisen verenvirtauksen. Uloshengitetyn NO:n ja keuhkokapillaarivaltimon NO2:n samanaikainen mittaus mahdollistaa NO-tuotannon osuuden täydellisen karakterisoinnin endoteelistä riippuvaisessa vasomotorisessa säätelyssä. Käytämme myös äskettäin kehitettyjä MRI-tekniikoita keuhkovaltimon verenvirtauksen mittaamiseen asetyylikoliinin (ACH), natriumnitroprussidin (SNP) ja NG-monometyyli-L-arginiinin (LNMMA) infuusion aikana, jotta voidaan vahvistaa vaste endoteelistä riippuvaiselle vasodilataattorille, endoteelistä riippumattomalle vasodilataattorille. ja NO-inhibiittori, vastaavasti. Keuhkoverenpainetautia sairastavilla vapaaehtoisilla on mahdollisuus osallistua avoimeen vaiheen I/II hoitoon sildenafiililla 16 viikon ajan ja palata keuhkojen hemodynamiikan sekä keuhkojen ja systeemisen endoteelin toiminnan uudelleenarviointiin.
Endoteelisolut eristetään käyttämällä uusia virtaussytometriamenetelmiä, jotka on kehitetty viimeisen kahden vuoden aikana NIH:n intramuraalisessa jaossa käyttämällä positiivisen ja negatiivisen valinnan yhdistelmiä, jotka perustuvat aktivoitujen T-solujen ja endoteelisolujen spesifisiin pintamarkkereihin ja solujen elinkelpoisuuden markkereihin. Endoteelisoluja tutkitaan myöhemmin käyttämällä monistettuja reaaliaikaisia PCR-menetelmiä ja laboratorioissamme kehitettyä affymetrix-pohjaista geeniekspressioprofiilia. HIV-viruksen, HHV8:n, eNOS:n, caveoliinin, HO-1:n, endoteliinireseptorien A ja B:n ja endoteliini 1:n ekspressiotasot endoteelisoluissa muiden verisuonten homeostaasia ja soluisäntäpuolustusta säätelevien proteiinien lisäksi (ts. epidermaalinen kasvutekijä, transformoiva kasvutekijä beeta, verihiutaleperäinen kasvutekijä ja interleukiini-6).
Nämä tutkimukset tarjoavat näkemyksiä keuhkovaltimon endoteelin toimintahäiriön mekanismeista ja ehdottavat rationaalisesti suunniteltuja hoitoja, jotka kohdistuvat viruskuormitukseen, HHV8:aan ja/tai NO/endoteliinireitteihin. Näillä tutkimuksilla on lupaus avata oven keuhkovaltimon endoteelin toimintahäiriön tutkimukselle fysiologisella, solu- ja molekyylitasolla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Kaikkien vapaaehtoisten koehenkilöiden on oltava vähintään 18-vuotiaita ja heidän on voitava antaa tietoinen kirjallinen suostumus osallistuakseen tähän tutkimukseen. Kelpoisuus tutkimukseen määritetään ennen ilmoittautumista seuraavien osallistumis- ja poissulkemiskriteerien perusteella.
Terveille vapaaehtoisille:
- Miehet tai naiset, 18 vuotta täyttäneet.
- Ei historiaa HIV-infektiosta.
- EKG ja kaikukuvaus ilman merkkejä kliinisesti merkityksellisestä sydänsairaudesta (mukaan lukien TRV alle 2,5 m/s)
- Ei historiaa keuhkoverenpainetaudin syitä, kuten kollageeniverisuonisairautta, kroonista maksasairautta, jossa ALAT tai ASAT on yli 2 kertaa normaalin yläraja, tai maksakirroosia, kroonista tromboembolista sairautta, synnynnäisiä sydänvikoja tai keuhkojen parenkymaalista sairautta, johon liittyy hypoksemia.
- Ei aiempia sairauksia, joiden uskotaan liittyvän endoteelin toimintahäiriöiden kehittymiseen, mukaan lukien systeeminen verenpainetauti tai lääkehoitoa vaativa diabetes, hyperkolesterolemia ja liikalihavuus.
- Ei aiemmin ollut anemiaa, trombosytopeniaa tai koagulopatiaa.
- Ei munuaisten vajaatoimintaa.
Mikään sairaus, joka vaatii kroonista lääkitystä, lukuun ottamatta:
- Närästys, GERD
- Ympäristöallergiat, nenätipun jälkeinen tai ei-allerginen nuha
- Astma, jossa ei ole aiemmin käytetty suun kautta otettavia steroideja, viikoittain inhaloitavia steroideja tai sairaalahoitoa astman pahenemisen vuoksi.
- Dermatologiset sairaudet, jotka eivät vaadi suun kautta otettavien steroidien tai muiden immunosuppressanttien käyttöä.
- Enintään 20 savuketta vuodessa edellisten 2 vuoden aikana ja ei savukkeiden käyttöä 30 päivää ennen seulontaarviointia tutkimuksen loppuun asti.
HIV-positiivisille vapaaehtoisille:
- Miehet tai naiset, 18 vuotta täyttäneet.
- HIV-infektion diagnoosi.
- Perusterveydenhuollon lääkärin hoidossa.
- Ei muita mahdollisia keuhkoverenpainetaudin syitä, kuten kollageeniverisuonisairaus, krooninen maksasairaus, jossa ALAT tai ASAT on yli 2 kertaa normaalin yläraja, tai maksakirroosi, krooninen tromboembolinen sairaus, synnynnäinen sydänvika tai keuhkojen parenkyymisairaus, johon liittyy hypoksemia.
- Vaiheen 3 rekisteröinti: oireinen keuhkoverenpainetauti, jonka MPAP on suurempi tai yhtä suuri kuin 25 mmHg ja kuuden minuutin kävelyetäisyys 150-450 m.
POISTAMISKRITEERIT:
Terveille vapaaehtoisille:
- Nykyinen raskaus, imetys tai naiset, jotka eivät tällä hetkellä käytä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä. (Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan seulontavirtsan tai veren raskaustesti)
MRI-skannauksen vasta-aihe, mukaan lukien henkilöt, joilla on seuraavat laitteet:
A) Keskushermoston aneurysmaleikkeitä
B) Implantoitu hermostimulaattori
C) Istutettu sydämentahdistin tai defibrillaattori ennen rekisteröintiä
D) Sisäkorvaistute
E) Silmän vieraskappale (esim. metallilastut)
F) Insuliinipumppu
G) Metallisirpale tai luoti
- MRI-varjoaineen antamisen vasta-aiheet:
- Kyvyttömyys antaa tietoon perustuva kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle.
- Krooniset, lääketieteellisesti tulenkestävät eteisen takyarytmiat
- Sydämen vajaatoiminnan oireet
- Keskimääräinen PA suurempi kuin 25 mmHg tai PVR suurempi kuin 1,5 puuyksikköä tai PCWP yli 15 mmHg
- Huumeiden viihdekäytön historia marihuanaa lukuun ottamatta. Ei marihuanan käyttöä 3 kuukauden kuluessa protokollaseulonnasta tutkimuksen loppuun asti.
Vapaaehtoiset voidaan sulkea pois, jos heillä on tutkimuksen tutkijoiden mielestä sairaus, joka voi vaikuttaa haitallisesti tutkimuksen tulokseen tai vapaaehtoisen turvallisuuteen.
HIV-positiivisille vapaaehtoisille:
- Nykyinen raskaus, imetys tai naiset, jotka eivät tällä hetkellä käytä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä.
- Aktiivinen, hoitamaton opportunistinen infektio, paitsi suun sammas tai kasvain, lukuun ottamatta Kaposin sarkoomaa.
Mikä tahansa seuraavista lääketieteellisistä tiloista:
A) Vaikea munuaisten vajaatoiminta (hemodialyysissä tai seerumin kreatiniini yli 2,5 mg/dl) tai (CrCl alle 20 ml/min).
B) Vaikea koagulopatia (verihiutaleita alle 100 000, PT INR yli 1,5, PTT yli 40 s)
- Krooniset, lääketieteellisesti tulenkestävät eteisen takyarytmiat
- Nykyinen huumeiden viihdekäyttö tai käyttö 4 viikon sisällä protokollaseulonnasta, marihuanaa lukuun ottamatta
MRI-skannauksen vasta-aihe, mukaan lukien henkilöt, joilla on seuraavat laitteet:
A) Keskushermoston aneurysmaleikkeitä
B) Implantoitu hermostimulaattori
C) Istutettu sydämentahdistin tai defibrillaattori ennen rekisteröintiä
D) Sisäkorvaistute
E) Silmän vieraskappale (esim. metallilastut)
F) Insuliinipumppu
G) Metallisirpale tai luoti
- MRI-varjoaineen antamisen vasta-aiheet:
A) Henkilöt, joilla on hemoglobinopatia
Vapaaehtoiset voidaan sulkea pois, jos heillä on tutkimuksen tutkijoiden mielestä sairaus, joka voi vaikuttaa haitallisesti tutkimuksen tulokseen tai vapaaehtoisen turvallisuuteen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Arvioi keuhkovaltimon ja systeemisen endoteelin toiminta HIV-tartunnan saaneilla vapaaehtoisilla, joilla on keuhkoverenpainetauti, verrattuna HIV-tartunnan saaneisiin vapaaehtoisiin, joilla ei ole keuhkoverenpainetautia.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Arvioi sildenafiilin turvallisuutta ja tehoa hemodynaamisten ja toiminnallisten poikkeavuuksien hoidossa vapaaehtoisilla, joilla on HIV:hen liittyvä pulmonaalinen hypertensio.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Henry Masur, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Opravil M, Pechere M, Speich R, Joller-Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Luthy R. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Mar;155(3):990-5. doi: 10.1164/ajrccm.155.3.9117037.
- Zuber JP, Calmy A, Evison JM, Hasse B, Schiffer V, Wagels T, Nuesch R, Magenta L, Ledergerber B, Jenni R, Speich R, Opravil M; Swiss HIV Cohort Study Group. Pulmonary arterial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2004 Apr 15;38(8):1178-85. doi: 10.1086/383037. Epub 2004 Apr 1.
- Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P, Barst RJ, Simonneau G. Prognostic factors for survival in human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003 May 15;167(10):1433-9. doi: 10.1164/rccm.200204-330OC. Epub 2003 Feb 25.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 060165
- 06-H-0165
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .