Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Силденафил для лечения ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии

14 декабря 2019 г. обновлено: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Оценка эндотелиальной и гемодинамической функции при ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии и исследование безопасности и эффективности фазы I/II силденафила при ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии

В этом исследовании будет изучено, как артериальное давление в легких контролируется у здоровых людей, людей с ВИЧ и людей с ВИЧ и гипертензией легочной артерии (высокое кровяное давление в легких, также называемое ЛАГ). ЛАГ иногда развивается у людей с ВИЧ, но неизвестно, почему это происходит и как лучше всего ее лечить.

Здоровые добровольцы и пациенты с ВИЧ-инфекцией в возрасте 18 лет и старше могут участвовать в этом исследовании. Все кандидаты проверяются с историей болезни, физическим осмотром, электрокардиограммой (ЭКГ), рентгеном грудной клетки, эхокардиограммой и анализами крови. Участники проходят следующие процедуры:

Всем участникам проведена катетеризация правых отделов сердца и исследование кровотока в предплечье.

Катетеризационное исследование. Катетер (пластиковая трубка) помещается в вену руки и, возможно, в артерию руки. Затем большой катетер проводят через вену в паху, шее или груди. Через этот «интродьюсерный» катетер другой катетер продвигают в правую часть сердца и в легочную артерию. Для измерения количества оксида азота, вырабатываемого легкими, надевают лицевую маску. Через катетер вводят ацетилхолин и измеряют его влияние на кровяное давление в легких и на количество выдыхаемого оксида азота. Примерно через 1 час катетер и лицевую маску удаляют, а новый катетер вводят через интродьюсер в легочную артерию. Субъект помещается в МРТ-сканер, где измеряется кровоток после введения трех различных лекарств: ацетилхолина (вызывает расширение кровеносных сосудов и замедление частоты сердечных сокращений); нитропруссид натрия (вызывает расширение кровеносных сосудов и увеличивает приток крови к сердцу); и L-NMMA (уменьшает кровоток, блокируя выработку оксида азота в клетках, выстилающих кровеносные сосуды).
Исследование кровотока. Маленькие трубки вводятся в артерию предплечья пациента. Они используются для вливания лекарств и забора образцов крови. Кровоток в предплечье измеряют с помощью манжет, наложенных на запястье и плечо, и тензодатчика (устройство с резиновой лентой), надетого на предплечье. Когда манжеты надуты, кровь течет в руку, растягивая тензодатчик, и записывается измерение потока. Небольшая лампа помещается над рукой для измерения света, отраженного от руки, и кровотока в предплечье. Затем берутся образцы крови для измерения показателей крови, белков и других естественных химических веществ организма. Затем измеряют кровоток в предплечье после введения малых доз нитропруссида натрия, ацетилхолина и L-NMMA. Между инъекциями различных препаратов существует 20–30-минутный период отдыха.

Кроме того, ВИЧ-инфицированные пациенты с ЛАГ проходят следующие тесты для определения причины их ЛАГ: КТ легких, исследование функции внешнего дыхания, тест 6-минутной ходьбы, оценку качества жизни, оценку затрудненного дыхания, нагрузочные пробы с измерением вдыхаемого кислорода и выдыхаемого углекислого газа, анализы крови, мониторинг сатурации кислорода во время сна в течение 1 ночи и сканирование вентиляции/перфузии. При вентиляционно-перфузионном сканировании испытуемый вдыхает небольшое количество радиоактивного аэрозоля, при этом получают изображения радиоактивности при ее попадании в легкие, а затем делают снимки легких под разными углами. Затем пациенту делают инъекцию мельчайших частиц альбумина (белка), содержащих небольшое количество радиоактивности, и делают снимки легких, которые показывают характер притока крови к легким.

Пациенты с ВИЧ и ЛАГ, которым может помочь исследуемый препарат силденафил (известный как Виагра), могут продолжить участие в следующем этапе исследования. Они получают первую дозу силденафила после завершения исследования кровотока в предплечье. Они продолжают прием препарата в течение 16 недель, возвращаясь в клинику через 1 неделю после первой дозы, а затем через неделю для наблюдения за реакцией на лечение и побочными эффектами препарата. По истечении 16 недель пациенты возвращаются в клинику для повторного обследования, включая анализы крови, тест с 6-минутной ходьбой, эхокардиограмму, катетеризацию правых отделов сердца и исследование кровотока в предплечье.

...

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

ВИЧ

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ВИЧ-инфекция была связана с повышенной распространенностью легочной гипертензии. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что состояние эндотелиальной дисфункции развивается при ВИЧ-инфекции вторично по отношению к антиретровирусной терапии и связанной с ней дислипидемии или вторично по отношению к прямой вирусной инфекции эндотелия. Это приводит к преждевременному атеросклерозу и, возможно, способствует аваскулярному некрозу тазобедренного сустава. Аналогичные эффекты на легочную сосудистую систему могут быть связаны с развитием легочной васкулопатии.

В этом исследовании мы планируем инвазивно охарактеризовать состояние легочной и системной эндотелиальной функции и определить механизмы эндотелиальной дисфункции легочных сосудов при ВИЧ-инфекции. С этой целью мы будем катетеризировать здоровых добровольцев и добровольцев с ВИЧ-инфекцией с легочной гипертензией и без нее и непосредственно измерять ацетилхолинзависимый кровоток в легочной и плечевой артериях для оценки легочного и системного эндотелийзависимого кровотока. Одновременное измерение выдыхаемого NO и NO2 в легочной капиллярной артерии позволит получить полную характеристику вклада продукции NO в эндотелийзависимый вазомоторный контроль. Мы также будем использовать недавно разработанные методы МРТ для измерения кровотока в легочной артерии во время инфузии ацетилхолина (ACH), нитропруссида натрия (SNP) и монометил-L-аргинина NG (LNMMA), чтобы установить реакцию на эндотелийзависимый вазодилататор, эндотелийнезависимый вазодилататор. и ингибитор NO соответственно. Добровольцы с легочной гипертензией будут иметь возможность пройти открытую фазу I/II лечения силденафилом в течение 16 недель и вернуться для повторной оценки легочной гемодинамики, а также функции легочного и системного эндотелия.

Эндотелиальные клетки будут выделять с использованием новых методологий проточной цитометрии, разработанных за последние два года во внутристеночном отделении NIH, с использованием комбинаций положительного и отрицательного отбора на основе специфических поверхностных маркеров для активированных Т-клеток и эндотелиальных клеток и маркеров жизнеспособности клеток. Эндотелиальные клетки впоследствии будут опрошены с использованием амплифицированных методологий ПЦР в реальном времени и профилирования экспрессии генов на основе аффиметрикса, разработанных в наших лабораториях. Уровни экспрессии в эндотелиальных клетках вируса ВИЧ, HHV8, eNOS, кавеолина, HO-1, эндотелиновых рецепторов A и B и эндотелина 1, в дополнение к другим белкам, регулирующим сосудистый гомеостаз и клеточную защиту хозяина (т.е. будут оцениваться эпидермальный фактор роста, бета-трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-6).

Эти исследования предоставят информацию о механизмах эндотелиальной дисфункции легочной артерии и предложат рационально разработанные методы лечения, нацеленные на вирусную нагрузку, HHV8 и/или пути NO/эндотелин. Эти исследования обещают открыть двери для изучения эндотелиальной дисфункции легочной артерии на физиологическом, клеточном и молекулярном уровне.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Фаза

Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Все субъекты-добровольцы должны быть не моложе 18 лет и должны быть в состоянии предоставить информированное письменное согласие на участие в этом исследовании. Право на участие в исследовании определяется до регистрации на основе следующих критериев включения и исключения.

Для здоровых волонтеров:

Мужчины или женщины от 18 лет и старше.
Отсутствие в анамнезе ВИЧ-инфекции.
ЭКГ и эхокардиограмма без признаков клинически значимого заболевания сердца (включая TRV менее 2,5 м/с)
Отсутствие в анамнезе причин легочной гипертензии, таких как заболевание коллагеновых сосудов, хроническое заболевание печени с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим верхний предел нормы более чем в 2 раза, или цирроз печени, хроническое тромбоэмболическое заболевание, врожденные пороки сердца или легочное паренхиматозное заболевание с гипоксемией.
Отсутствие в анамнезе заболеваний, предположительно связанных с развитием эндотелиальной дисфункции, включая системную гипертензию или диабет, требующий лекарственной терапии, гиперхолестеринемию и ожирение.
Отсутствие в анамнезе анемии, тромбоцитопении или коагулопатии.
Отсутствие в анамнезе почечной недостаточности.
Нет медицинских состояний, требующих постоянного приема лекарств, за исключением:
1. Изжога, ГЭРБ
2. Аллергия на окружающую среду, постназальное затекание или неаллергический ринит
3. Астма без использования пероральных стероидов, еженедельных ингаляционных стероидов или госпитализации по поводу обострения астмы.
4. Дерматологические состояния, не требующие применения пероральных стероидов или других иммунодепрессантов.
Не более 20 сигарет в год в течение предыдущих 2 лет и не курить в течение 30 дней до скрининговой оценки до завершения исследования.

Для ВИЧ-позитивных добровольцев:

Мужчины или женщины от 18 лет и старше.
Диагностика ВИЧ-инфекции.
Под наблюдением врача первичного звена.
Отсутствие в анамнезе других потенциальных причин легочной гипертензии, таких как заболевание коллагеновых сосудов, хроническое заболевание печени с повышением АЛТ или АСТ более чем в 2 раза от верхней границы нормы или циррозом печени, хроническое тромбоэмболическое заболевание, врожденные пороки сердца или легочное паренхиматозное заболевание с гипоксемия.
Для включения в стадию 3: симптоматическая легочная гипертензия с MPAP больше или равным 25 мм рт.ст. и шестиминутной дистанцией ходьбы от 150 до 450 м.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Для здоровых волонтеров:

Текущая беременность, кормление грудью или женщины, которые в настоящее время не используют приемлемые с медицинской точки зрения противозачаточные средства. (Все женщины детородного возраста должны будут сдать анализ мочи или крови на беременность)
Противопоказания к МРТ, включая лиц со следующими устройствами:
А) зажимы для аневризмы центральной нервной системы
Б) Имплантированный нейронный стимулятор
C) Имплантированный кардиостимулятор или дефибриллятор до регистрации
г) кохлеарный имплант
E) Инородное тело глаза (например, металлическая стружка)
F) Инсулиновая помпа
G) Металлическая шрапнель или пуля
Противопоказания к введению контрастного вещества для МРТ:
Невозможность дать информированное письменное согласие на участие в исследовании.
Хронические, медикаментозно рефрактерные предсердные тахиаритмии
Симптомы сердечной недостаточности
Среднее PA более 25 мм рт.ст. или PVR более 1,5 деревянных единиц, или PCWP более 15 мм рт.ст.
История употребления рекреационных наркотиков, за исключением марихуаны. Не употреблять марихуану в течение 3 месяцев после скрининга протокола до завершения исследования.

Добровольцы могут быть исключены, если, по мнению исследователей исследования, у них имеется заболевание, которое может неблагоприятно повлиять на исход исследования или безопасность добровольца.

Для ВИЧ-позитивных добровольцев:

Текущая беременность, кормление грудью или женщины, которые в настоящее время не используют приемлемые с медицинской точки зрения противозачаточные средства.
Активная нелеченая оппортунистическая инфекция, за исключением кандидозного стоматита или новообразований, за исключением саркомы Капоши.
Любое из следующих заболеваний:
А) Тяжелая почечная недостаточность (на гемодиализе или уровень креатинина в сыворотке выше 2,5 мг/дл) или (КК менее 20 мл/мин).
Б) Тяжелая коагулопатия (тромбоциты менее 100 000, ПВ МНО более 1,5, АЧТВ более 40 с)
Хронические, медикаментозно рефрактерные предсердные тахиаритмии
Текущее употребление рекреационных наркотиков или употребление в течение 4 недель после скрининга протокола, за исключением марихуаны
Противопоказания к МРТ, включая лиц со следующими устройствами:
А) зажимы для аневризмы центральной нервной системы
Б) Имплантированный нейронный стимулятор
C) Имплантированный кардиостимулятор или дефибриллятор до регистрации
г) кохлеарный имплант
E) Инородное тело глаза (например, металлическая стружка)
F) Инсулиновая помпа
G) Металлическая шрапнель или пуля
Противопоказания к введению контрастного вещества для МРТ:

А) лица с гемоглобинопатиями

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Оценить функцию легочной артерии и системного эндотелия у ВИЧ-инфицированных добровольцев с легочной гипертензией по сравнению с ВИЧ-инфицированными добровольцами без легочной гипертензии.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Оценить безопасность и эффективность силденафила при лечении гемодинамических и функциональных нарушений у добровольцев с легочной гипертензией, связанной с ВИЧ.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Следователи

Главный следователь: Henry Masur, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

12 мая 2006 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 марта 2009 г.

Завершение исследования (Действительный)