小児心臓移植後の同種移植片線維症

小児心臓移植後の転帰における人種間の著しい差異を示す最近の証拠が存在する。線維化またはその制御の違いが、これらの差異の説明となる可能性がある。虚血性心臓および心筋症における心臓結合組織の病理学的変化と同様に、マトリックスが心室機能において基本的な役割を果たしているという見解では、心臓移植後のような他の形態の心機能不全も細胞外マトリックスの変化に関連している可能性があります。移植後の同種移植片では線維症が確認されていますが、心機能と比較した程度と重要性は依然として不明である。調節物質の多くは移植後の同種移植片の微小環境でも同定されているが、コラーゲンの沈着やプロテアーゼ：抗プロテアーゼのバランスにおけるそれらの役割も不明である。小児心臓移植後の転帰における個人、人種、地域の差異は、線維症の根本的な差異の結果である可能性があると推測しています。これは、移植片に対するレシピエントの耐性、そして最終的には移植片不全が起こるまでの時間に影響を与えます。 1987年から2004年に米国で行われた4,227件の小児心臓移植のうち、717件はアフリカ系アメリカ人でした。1年移植片生着率はグループ間で差がありませんでしたが、5年移植片生着率は他の人種グループと比較してアフリカ系アメリカ人で有意に低かったです。アフリカ系アメリカ人レシピエントの移植片生存期間中央値は、他のレシピエントの11.0年と比較して5.3年でした。アフリカ系アメリカ人レシピエントでは、HLA不一致が多くなる可能性が高く、世帯収入の中央値が低かったです。多変量解析で格差を調整した後、アフリカ系アメリカ人は、人種は依然として移植片不全と大きく関連している。心筋の細胞成分は広く研究されているが、細胞外マトリックスについてはあまりよく研究も理解されていない。合成、分解、代謝回転のプロセスは発生とリモデリングの生理学を理解するために重要である。コラーゲン線維芽細胞は、細胞外マトリックスの生合成、組み立て、維持を担当します。 コラーゲンは細胞外マトリックスの成分の 1 つです。コラーゲンタンパク質は主に結合組織の不活性構造支持体として機能しますが、接着、遊走、細胞形状、細胞骨格構造、遺伝子発現などの複数の細胞パラメータも制御します。フィブロネクチンはフィブロネクチンは、主に接着タンパク質として機能し、フィブリン、コラーゲン、ヘパリン、プロテオグリカンへの細胞接着を促進します。フィブロネクチンは、接触阻害、細胞運動、細胞と基質の接着、炎症、および創傷治癒において重要です。別の機能フィブロネクチンの減少は、リンパ球細胞のホーミングにある可能性があります。同種移植片の拒絶反応は、炎症細胞の浸潤とフィブロネクチンの局所的な沈着と関連しています。コラーゲンとフィブロネクチンの免疫組織化学的分析を実行すると、移植片生存期間にわたる連続心内膜生検における線維化の程度が決定されます。このデータは、同種移植片の線維化と心機能の臨床パラメータとの相関関係を決定し、人種グループ間に存在する可能性のある線維化の程度の違いを明らかにするでしょう。細胞、免疫メディエーター、成長因子、および線維化を調節するタンパク質の間の相互作用は、移植文献を通じて、線維症カスケードのいくつかの点が潜在的に重要な制御要素として特定されています。 これらには、トランスフォーミング成長因子-β、腫瘍壊死因子-α、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9が含まれます。これらはすべて、コラーゲンとフィブロネクチンの生成、および同種移植片の線維化の程度に影響を与える可能性があります。成長因子-βには多くの特性があります。TGF-βは、組織内の免疫抑制剤として潜在的な価値を持っています。T細胞とB細胞の両方の成長を阻害する能力に基づいて、抗炎症剤として機能します。TGF-βには、次のような能力があります。周囲の細胞タイプや他の成長因子が存在するかどうかに応じて成長を調節します。TGF-βは線維芽細胞の走化性と増殖を刺激します。コラーゲン合成の最も強力な刺激因子として、細胞外マトリックスの沈着とそこへの細胞の付着を調節します。フィブロネクチン、コンドロイチン/デルマチン硫酸プロテオグリカン、コラーゲン、グリコアミノグリカンを誘導します。TGF-βはプロテアーゼ阻害剤の形成と分泌を促進し、コラーゲンの蓄積にさらに寄与します。TGF-βはコラゲナーゼを減少させ、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤を増加させ、PAI-1の産生を増加させます。肺移植後の閉塞性細気管支炎に特徴的な小気道線維症の病因に TGF-β が関与していることを示す研究が行われています。TGF-β の発現は、OB のない患者と比較して OB 患者で高く、TGF-β 染色陽性は組織学的検査に先行していました。 6 か月までに OB を確認。TGF-β は、拡張型心筋症に特徴的なコラーゲンの過剰産生の一因として関与していると考えられています。TGF-β に対する中和抗体の投与は、創傷におけるコラーゲンの蓄積を制限することが示されています。腫瘍壊死因子 - αマクロファージによって産生される細胞傷害性モノカインです。TNF-α は、細菌性エンドトキシンへの曝露後に存在する炎症反応に関連しています。TNF-α は、創傷治癒の最初の 3 日以内に生成されます。TNF-α は、白血球の動員を促進し、血管新生を誘導し、線維芽細胞の増殖を促進します。動物モデルでは、顕著な特徴です。急性同種移植片拒絶反応の原因は、移植部位でのフィブロネクチンの密な沈着です。宿主への抗TNF-α血清の投与により、急性拒絶反応がなくなり、同種移植片の生存期間が延長されました。これには、移植片内TNF-αレベルの低下と下方制御が伴いました。フィブロネクチン mRNA の発現。特定のセリン プロテアーゼは、結合組織の代謝回転の重要な調節因子であると考えられています。プラスミノーゲン アクチベーターは、フィブロネクチン、プロテオグリカン コア タンパク質、その他の糖タンパク質、コラーゲン、プラスミンは、他のプロテイナーゼの自動活性化を開始することが示されています。プラスミノーゲンアクチベーターの活性は、特定の阻害剤によって厳密に制御されています。プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤は、結合組織分解の最も重要な調節因子の 1 つである可能性があります。局所環境におけるプラスミン生成速度。PAI-1 は細胞周囲に沈着し、その機能は細胞周囲のタンパク質分解を調節することです。結合組織マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーは、間葉細胞および造血細胞由来の酵素で構成されています。それらは、前酵素で分泌される金属結合プロテイナーゼです。 MMP は細胞外活性化を必要とする形態に分類できます。MMP はサブグループに分けることができ、そのうちの 1 つは間質コラゲナーゼです。このグループは細胞外コラーゲンの制御を担当します。それらの活性はさらに、分泌阻害剤であるメタロプロテイナーゼの組織阻害剤によって制御され、高濃度のコラゲナーゼを形成します。 -MMPの活性型との親和性不可逆複合体。マトリックスの生成と分解が起こるかどうかは、メタロプロテイナーゼと阻害剤の相対量、そして血清阻害剤との複雑な相互作用にも依存します。制御機構が調整できなくなった疾患状態では、 MMP 活性の作用と性質は、細胞外マトリックスの不均衡を引き起こす要因の 1 つである可能性があります。研究では、心臓、腎臓、肺の同種移植片拒絶反応中にいくつかの MMP の発現が増加することが示されています。動物では、MMP の存在下で同種移植片が移植されます。 -9 は、MMP-9 欠損レシピエントから採取された同種移植片よりも細胞浸潤と線維化が低いことを示しました。MMP-2 ではその逆が当てはまり、MMP-2 と MMP-9 が同種移植片の線維化と拒絶反応の過程で異なる役割を果たす可能性があることが示唆されました。免疫組織化学的分析を行うことで、移植片生存期間中の連続心内膜生検でこれらの潜在的な調節物質のさまざまな量を測定します。このデータにより、調節因子の変化と線維化の程度を経時的に比較することができます。人種グループ間に存在する可能性のある調節の違いを明らかにします。収縮期の等容性収縮段階では、心室壁圧が急速に上昇します。駆出段階では、圧力が心室腔に伝達されます。駆出に関連して、心室に幾何学的変化が発生します。心室への力の伝達には、心筋マトリックスが関与する必要があります。心臓の構造タンパク質のうち、コラーゲンは、心室への力の伝達に必要な物理的特性を持っています。少なくとも収縮期には、主にコラーゲンで構成される複雑なシステムが必要であると結論付けることができます。心室壁全体にストレスが分散されるメカニズムを示唆しています。心室が適切に機能するには、隣接する筋細胞がほぼ同じ量まで引き伸ばされる必要があります。これは、心室壁全体にストレスが分散されるメカニズムを意味します。存在するコラーゲンの総量だけでなく、その分布も重要である可能性があります。コラーゲンの増加と減少はさまざまな疾患状態で認められ、心臓機能に影響を与えます。虚血性心臓および心筋症における内在性心臓結合組織の病理学的変化細胞外マトリックスが心室機能において基本的な役割を果たしているという見解を支持しています。心筋の虚血性損傷は、血流を介した時間依存のプロセスです。組織壊死がない場合でも、収縮機能は可逆的に失われます。気を失っても形態学的には損傷を受けませんが、コラーゲンや細胞外マトリックスの損傷によって相互接続が失われる可能性があります。その後、個々の細胞は、協調した強制的な収縮を生成することなく、互いに相対的に移動します。動物の研究では、収縮期の膨隆、壁の薄化、および収縮期の収縮が示されています。うっ血性心筋症では、心室拡張、全体的な壁の薄化、およびびまん性収縮機能不全が生じます。心室機能不全の重要な要素は収縮量の損失に関連している可能性がありますが、正常な心筋内には結合組織が欠如している領域があります。筋細胞の結合が解除されると、再び収縮活動の欠陥が生じ、協調性が失われます。同様に、固有の結合組織の喪失または損傷が、特徴的な全体的な壁の薄化の原因となる可能性があります。これは、心室腔が拡大するにつれて、進行性の損傷のスパイラルを引き起こす可能性があります。拡張末期圧が上昇し、結合組織にさらなる損傷を引き起こします。うっ血性心筋症とは対照的に、心臓病の一部の形態はコンプライアンスの低下と拡張期充満の減少に関連しています。肥大した心臓ではコラーゲンの増加が実証されています。壁に囲まれた拡張した心臓の動物モデルは、小さな心室腔を持つ壁肥大を示します。肥大型閉塞性心筋症の患者では、中隔の生検により、重度の筋細胞肥大、筋細胞の組織崩壊、および顕著な間質性コラーゲンの沈着が明らかになりました。すべての成分が増加しており、線維化の程度と調節物質のさまざまな量を定量化した後、このデータを臨床パラメータと関連付けます。線維化の経時的変化を心機能の測定値および移植片生着と比較します。