Allograft fibrose efter pædiatrisk hjertetransplantation

Der har for nylig været beviser, der viser en signifikant raceforskel i resultater efter pædiatrisk hjertetransplantation. Forskelle i fibrose eller dens regulering kan give en forklaring på disse forskelle. Ligesom de patologiske ændringer af hjertebindevæv i det iskæmiske hjerte og i kardiomyopatier understøtter mener, at matrixen spiller en fundamental rolle i ventrikulær funktion, er det sandsynligt, at andre former for hjertedysfunktion, såsom den efter hjertetransplantation, også kan være relateret til ændringer i den ekstracellulære matrix. Fibrose er blevet identificeret i allografter efter transplantation, selvom graden og betydningen i forhold til hjertefunktionen forbliver uklar. Mange af de regulatoriske stoffer er også blevet identificeret i mikromiljøet af allotransplantatet efter transplantation, men deres rolle i kollagenaflejring og protease:anti-protease-balancen er også uklar. spekulerede i, at individuelle, racemæssige og regionale forskelle i udfald efter pædiatrisk hjertetransplantation kan være resultatet af en underliggende forskel i fibrose. Dette påvirker igen modtagerens tolerance over for transplantatet og i sidste ende tidspunktet for transplantationsfejl. Af de 4227 pædiatriske hjertetransplantationer udført i USA 1987-2004.717 var afroamerikanere. 1-års graftoverlevelsen var ikke forskellig mellem grupperne; 5-års graftoverlevelse var signifikant lavere blandt afroamerikanere sammenlignet med andre racegrupper. Mediantransplantatoverlevelsen for afroamerikanske modtagere var 5,3 år sammenlignet med 11,0 år for andre modtagere. Afroamerikanske modtagere havde en øget sandsynlighed for flere HLA-mismatches, lavere medianhusstandsindkomst. Efter justering for uligheder i en multivariat analyse, afroamerikanske race forblev signifikant forbundet med graftsvigt. Mens den cellulære komponent i myokardiet er blevet grundigt undersøgt, er den ekstracellulære matrix mindre godt undersøgt eller forstået. Processer med syntese, nedbrydning og omsætning er vigtige for forståelsen af ​​fysiologien bag udvikling og ombygning af væv og patologien ved hypertrofi og fibrose. Kollagenfibroblaster er ansvarlige for biosyntesen, samlingen og vedligeholdelsen af ​​den ekstracellulære matrix. Kollagen er en af ​​komponenterne i den ekstracellulære matrix. Mens kollagenproteiner primært tjener som en inert strukturel støtte af bindevæv, kontrollerer de også flere cellulære parametre såsom adhæsion, migration, celleform, cytoskelet-arkitektur og genekspression. Fibronectin er en protein af den ekstracellulære matrix.Fibronectin tjener primært som et klæbende protein, der letter celleadhæsion til fibrin, kollagener, heparin og proteoglycaner.Fibronectin er vigtigt i kontakthæmning, cellebevægelse, celle-substratadhæsion, inflammation og sårheling.En anden funktion af fibronectin kan være i målsøgningen af ​​lymfocytiske celler. Allograftafstødning er blevet forbundet med infiltration af inflammatoriske celler og lokal aflejring af fibronectin. Udførelse af immunhistokemisk analyse for kollagen og fibronectin vil bestemme graden af ​​fibrose i serielle endomyocardiale biopsier over varigheden af ​​transplantatoverlevelse .Disse data vil bestemme sammenhængen mellem allograft fibrose og kliniske parametre for hjertefunktion, og vil afdække forskelle i graden af ​​fibrose, der kan eksistere mellem racegrupper. Interaktionerne mellem celler, immunmediatorer, vækstfaktorer og proteiner, der regulerer fibrose, har været veldokumenteret i nogle kliniske områder. Igennem transplantationslitteraturen er adskillige punkter i fibrosekaskaden blevet identificeret som potentielle vigtige regulatoriske komponenter. Disse omfatter transformerende vækstfaktor-β, tumornekrosefaktor-α, plasminogenaktivatorhæmmer, matrixmetalloproteinase-2 og matrixmetalloproteinase-9. Alle har mulighed for at påvirke produktionen af ​​kollagen og fibronectin og graden af ​​allotransplantatfibrose. vækstfaktor-β har mange egenskaber.TGF-β har potentiel værdi som et immunsuppressivt middel i væv. Det kan tjene som et antiinflammatorisk middel baseret på dets evne til at hæmme væksten af ​​både T- og B-celler.TGF-β har evnen at regulere væksten afhængigt af den omgivende celletype og om andre vækstfaktorer er til stede eller ej.TGF-β stimulerer fibroblastkemotakse og proliferation.Som den mest potente stimulator af kollagensyntese regulerer den aflejring af ekstracellulær matrix og cellevedhæftning til den. inducerer fibronectin, chondroitin/dermatinsulfat proteoglycaner, kollagen og glycoaminoglycaner.TGF-β fremmer dannelsen og sekretionen af ​​proteasehæmmere, bidrager yderligere til kollagenakkumulering.TGF-β reducerer kollagenase, øger vævshæmmere af metalloproteinaser-1 og øger produktionen af ​​metalloproteinaser. Der er udført undersøgelser, der implicerer TGF-β i patogenesen af ​​småluftvejsfibrose karakteristisk for obliterativ bronchiolitis efter lungetransplantation.TGF-β-ekspression var højere hos OB-patienter sammenlignet med patienter uden OB, og positiv TGF-β-farvning gik forud for den histologiske bekræftelse af OB efter 6 måneder.TGF-β er blevet impliceret som en medvirkende faktor til overproduktionen af ​​kollagen, der er karakteristisk for dilateret kardiomyopati. Administration af neutraliserende antistoffer mod TGF-β har vist sig at begrænse kollagenakkumulering i sår. Tumornekrosefaktor-α er et cytotoksisk monokin produceret af makrofager.TNF-α er forbundet med det inflammatoriske respons, der er til stede efter eksponering for bakterielt endotoksin. TNF-α produceres inden for de første tre dage efter sårheling. Det letter rekruttering af leukocytter, inducerer angiogenese og fremmer fibroblastproliferation. I dyremodeller er det et fremtrædende træk. af akut allotransplantatafstødning er den tætte aflejring af fibronectin på transplantatstedet. Administration af anti-TNF-α-serum i værterne ophævede akut afstødning og forlængede allotransplantatoverlevelse. Det blev ledsaget af et fald i intragraft-TNF-α-niveauer og nedreguleret fibronectin-mRNA-ekspression. Visse serinproteaser menes at være nøgleregulatorer for bindevævsomsætning. Plasminogenaktivatorer genererer plasmin, en serinprotease, som har aktivitet mod en række bindevævsmakromolekyler, herunder fibronectin, proteoglycan-kerneproteiner, andre glycoproteiner, kollagen, samt fibrin. Plasmin har vist sig at initiere autoaktivering af andre proteinaser. Plasminogenaktivatorernes aktivitet er nøje reguleret af specifikke inhibitorer. Plasminogenaktivatorhæmmerne er potentielt en af ​​de vigtigste regulatorer af bindevævsnedbrydning på grund af deres kontrol af hastigheden af ​​plasmindannelse i lokale miljøer.PAI-1 aflejres pericellulært, hvor dets funktion er at regulere pericellulær proteolyse. Bindevævsmatrix metalloproteinasefamilien består af enzymer afledt af mesenkymale celler og hæmatopoietiske celler. De er metalbindende proteinaser udskilt i proenzym former, der kræver ekstracellulær aktivering. MMP'erne kan opdeles i undergrupper, hvoraf den ene er de interstitielle kollagenaser. Denne gruppe er ansvarlig for at regulere det ekstracellulære kollagen. Deres aktivitet reguleres yderligere af en udskilt inhibitor, vævsinhibitor af metalloproteinaser, som danner en høj - affinitet irreversibelt kompleks med den aktive form af MMP. Hvorvidt matrixproduktion og nedbrydning sker eller ej afhænger af de relative mængder af metalloproteinaserne og inhibitorerne og også af det komplekse samspil med serumhæmmere. I sygdomstilstande, hvor kontrolmekanismerne bliver ukoordinerede, virkningen og karakteren af ​​MMP-aktiviteter kan være en af ​​de faktorer, der fører til en ubalance i den ekstracellulære matrix. Undersøgelser har vist en øget ekspression af adskillige MMP'er under hjerte-, nyre- og pulmonal allotransplantatafstødning. Hos dyr, allotransplantater i nærværelse af MMP -9 viste lavere cellulær infiltration og fibrose end allotransplantater høstet fra MMP-9-mangelfulde recipienter. Det omvendte var tilfældet med MMP-2, hvilket tyder på, at MMP-2 og MMP-9 kan spille forskellige roller i processen med allotransplantatfibrose og afstødning. udfører immunhistokemisk analyse, vil vi bestemme de forskellige mængder af disse potentielle regulatoriske stoffer i serielle endomyocardiale biopsier over varigheden af ​​transplantatoverlevelse. Disse data vil give os mulighed for at sammenligne ændringerne i regulatoriske faktorer med graden af ​​fibrose over tid. Det vil gøre os i stand til at at afdække forskelle i regulering, der kan eksistere mellem racegrupper.Under den isovolumetriske kontraktionsfase af systole udvikler ventrikulærvægstrykket sig hurtigt.Under ejektionsfasen overføres trykket til ventrikelhulen.I forbindelse med ejektion sker der geometriske ændringer i ventriklen. Overførsel af kraft til ventriklen skal involvere myokardiematrixen. Af de strukturelle proteiner i hjertet har kollagen de fysiske egenskaber, der er nødvendige for kraftoverførsel til ventriklen. Man kan konkludere, at et komplekst system, der primært består af kollagen, er nødvendigt for i det mindste systolisk stressfordeling og binding af myocytter til hinanden under de rumlige translokationer, der ledsager systole.For korrekt ventrikulær funktion skal sammenhængende myocytter strækkes til næsten samme mængde. Dette indebærer en mekanisme til fordeling af stress gennem hele ventrikulærvæggen.Det ser ud til, at ikke kun den samlede mængde eller tilstedeværende kollagen, men også fordelingen kan være vigtig. Forøgelser og fald i kollagen er blevet bemærket ved forskellige sygdomstilstande og påvirker hjertefunktionen. De patologiske ændringer af det iboende hjertebindevæv i det iskæmiske hjerte og i kardiomyopatier støtte synspunktet om, at den ekstracellulære matrix spiller en fundamental rolle i ventrikulær funktion.Iskæmisk beskadigelse af myokardiet er en blodgennemstrømningsmedieret, tidsafhængig proces.Selv i fravær af vævsnekrose er der reversibelt tab af kontraktil funktion.Selvom myocytter er ikke morfologisk beskadigede, når de bedøves, de kan miste deres indbyrdes forbindelser gennem beskadigelse af kollagen og den ekstracellulære matrix. De individuelle celler bevæger sig derefter i forhold til hinanden uden at generere koordinerede, kraftige sammentrækninger. Hos dyr har undersøgelser vist systolisk udbuling, mural udtynding og områder med fraværende bindevæv. Med kongestiv kardiomyopati er der ventrikulær dilatation, global vægudtynding og diffus kontraktil dysfunktion. Selvom en væsentlig komponent af ventrikulær dysfunktion kan relateres til tab af kontraktil masse, er der områder med fravær af bindevæv i det normale myokardium i dyremodeller. Udløsningen af ​​myocytter fører igen til defekt, ukoordineret kontraktil aktivitet. Ligeledes kan tabet eller beskadigelsen af ​​iboende bindevæv være årsagen til den karakteristiske globale vægudtynding. Dette kan føre til en spiral af progressiv skade, efterhånden som ventrikulærhulen forstørres ,det slutdiastoliske tryk stiger, og derved forårsager yderligere skade på bindevævet.I modsætning til kongestiv kardiomyopati er nogle former for hjertesygdomme forbundet med nedsat compliance og nedsat diastolisk fyldning.Øget kollagen er blevet påvist i hypertrofierede hjerter.I stedet for et tyndt -vægget dilateret hjerte, dyremodeller demonstrerer mural hypertrofi med et lille ventrikulært hulrum. Hos patienter med hypertrofisk, obstruktiv kardiomyopati afslørede biopsier af septum alvorlig myocellulær hypertrofi, myocytdesorganisering og udtalt interstitiel kollagenaflejring. Der er en stigning i alle komponenter. uorganisering i arrangementet. Efter at have kvantificeret graden af ​​fibrose og de forskellige mængder af regulerende stoffer, vil vi korrelere disse data til kliniske parametre. Vi vil sammenligne ændringer i fibrose over tid med målinger af hjertefunktion og med transplantatoverlevelse.