소아 심장 이식 후 동종이식 섬유증

소아 심장 이식 후 결과에서 현저한 인종적 차이를 보여주는 최근 증거가 있습니다. 섬유증 또는 그 조절의 차이가 이러한 차이에 대한 설명을 제공할 수 있습니다. 허혈성 심장 및 심근병증에서 심장 결합 조직의 병리학적 변경이 기질이 심실 기능에서 근본적인 역할을 한다는 견해는 심장 이식 후와 같은 다른 형태의 심장 기능 장애가 세포외 기질의 변화와 관련이 있을 수도 있다는 것입니다. 섬유증은 이식 후 동종이식에서 확인되었지만, 심장 기능과 관련된 정도 및 중요성은 불분명합니다. 많은 규제 물질이 이식 후 동종이식의 미세 환경에서도 확인되었지만 콜라겐 침착 및 프로테아제에서의 역할: 항프로테아제 균형도 불분명합니다. 소아 심장 이식 후 결과의 개인, 인종 및 지역적 불균형은 섬유증의 근본적인 차이의 결과일 수 있다고 추측했습니다. 1987-2004년 미국에서 수행된 4227건의 소아 심장 이식 중 717건은 아프리카계 미국인이었습니다. 1년 이식 생존율은 그룹 간에 차이가 없었습니다. 5년 이식 생존율은 다른 인종 그룹에 비해 아프리카계 미국인 사이에서 상당히 낮았습니다. 아프리카계 미국인 수혜자의 이식 생존 중앙값은 5.3년이었고 다른 수혜자의 경우 11.0년이었습니다. 인종은 이식 실패와 유의미한 관련이 있습니다. 심근의 세포 구성 요소가 광범위하게 연구되었지만 세포 외 기질은 잘 조사되거나 이해되지 않았습니다. 합성, 분해 및 전환 과정은 발달 및 리모델링의 생리학을 이해하는 데 중요합니다. 조직의 비대 및 섬유증의 병리. 콜라겐 섬유아세포는 세포외 매트릭스의 생합성, 조립 및 유지를 담당합니다. 콜라겐은 세포외 기질의 구성 요소 중 하나입니다. 콜라겐 단백질은 주로 결합 조직의 불활성 구조적 지원 역할을 하는 반면 접착, 이동, 세포 모양, 세포골격 구조 및 유전자 발현과 같은 여러 세포 매개변수를 제어합니다. 피브로넥틴은 세포 외 기질의 단백질. 피브로넥틴은 주로 접착 단백질로 작용하여 피브린, 콜라겐, 헤파린 및 프로테오글리칸에 대한 세포 접착을 촉진합니다. 피브로넥틴은 접촉 억제, 세포 이동, 세포 기질 접착, 염증 및 상처 치유에 중요합니다. 또 다른 기능 동종이식 거부반응은 염증 세포의 침윤 및 피브로넥틴의 국소 침착과 관련이 있습니다. 콜라겐 및 피브로넥틴에 대한 면역조직화학적 분석을 수행하면 이식 생존 기간 동안 일련의 심내막심근 생검에서 섬유화 정도를 결정할 수 있습니다. .이 데이터는 동종이식 섬유증과 심장 기능의 임상 매개변수 사이의 상관관계를 결정하고 인종 그룹 간에 존재할 수 있는 섬유증 정도의 차이를 밝힐 것입니다. 일부 임상 영역에서 잘 문서화되었습니다. 이식 문헌을 통해 섬유증 캐스케이드의 여러 지점이 잠재적으로 중요한 규제 요소로 확인되었습니다. 여기에는 형질전환 성장 인자-β, 종양 괴사 인자-α, 플라스미노겐 활성제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-9가 포함됩니다. 모두 콜라겐 및 피브로넥틴의 생성과 동종이식 섬유증의 정도에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 성장 인자-β는 많은 특성을 가지고 있습니다. TGF-β는 조직에서 면역억제제로서 잠재적인 가치를 가지고 있습니다. T 및 B 세포의 성장을 억제하는 능력에 따라 항염증제 역할을 할 수 있습니다. TGF-β는 능력이 있습니다 주변 세포 유형 및 다른 성장 인자의 존재 여부에 따라 성장을 조절합니다. TGF-β는 섬유아세포의 주화성과 증식을 자극합니다. 피브로넥틴, 콘드로이틴/더마틴 설페이트 프로테오글리칸, 콜라겐 및 글리코아미노글리칸을 유도합니다. TGF-β는 프로테아제 억제제의 형성과 분비를 촉진하여 콜라겐 축적에 더욱 기여합니다. TGF-β는 콜라게나아제를 감소시키고 메탈로프로테이나아제의 조직 억제제를 증가시키며 PAI-1 생산을 증가시킵니다 .폐 이식 후 폐쇄성 세기관지염의 특징인 소기도 섬유증의 발병기전에서 TGF-β를 연루시키는 연구가 수행되었습니다. TGF-β 발현은 OB가 없는 환자와 비교하여 OB 환자에서 더 높았고 양성 TGF-β 염색은 조직학적 6개월까지 OB 확인 TGF-β는 확장성 심근병증의 특징인 콜라겐의 과잉 생산에 기여하는 요인으로 관련되어 있습니다. TGF-β에 대한 중화 항체의 투여는 상처에서 콜라겐 축적을 제한하는 것으로 나타났습니다. 종양 괴사 인자-α 대식세포에서 생성되는 세포독성 모노카인입니다.TNF-α는 박테리아 내독소에 노출된 후 존재하는 염증 반응과 관련이 있습니다. TNF-α는 상처 치유의 첫 3일 이내에 생성됩니다. TNF-α는 백혈구 모집을 촉진하고, 혈관 신생을 유도하고, 섬유아세포 증식을 촉진합니다. 동물 모델에서 두드러진 특징 급성 동종이식 거부반응의 원인은 이식 부위에 피브로넥틴이 조밀하게 침착되는 것입니다. 항-TNF-α 혈청을 숙주에 투여하면 급성 거부반응이 없어졌고 동종이식 생존 기간이 연장되었습니다. 피브로넥틴 mRNA 발현. 특정 세린 프로테아제는 결합 조직 회전율의 핵심 조절자로 생각됩니다. 플라스미노겐 활성제는 플라스민, 피브로넥틴, 프로테오글리칸 핵심 단백질, 기타 당단백질, 콜라겐, 뿐만 아니라 피브린. 플라스민은 다른 프로테이나아제의 자동 활성화를 개시하는 것으로 나타났습니다. 플라스미노겐 활성제의 활성은 특정 억제제에 의해 밀접하게 규제됩니다. 플라스미노겐 활성제 억제제는 잠재적으로 지역 환경에서 플라스민 생성 속도.PAI-1은 그 기능이 세포주위 ​​단백질분해를 조절하는 세포주위에 침착됩니다.결합 조직 매트릭스 메탈로프로테이나제 계열은 중간엽 세포 및 조혈 세포에서 유래된 효소로 구성됩니다.그들은 전효소에서 분비되는 금속 결합 프로테이나제입니다. 세포외 활성화가 필요한 형태. MMP는 하위 그룹으로 나눌 수 있으며 그 중 하나는 간질 콜라게나아제입니다. 이 그룹은 세포외 콜라겐 조절을 담당합니다. 이들의 활성은 분비 억제제, 메탈로프로테이나아제의 조직 억제제에 의해 추가로 조절됩니다. - 활성 형태의 MMP와 친화력 비가역적 복합체. 매트릭스 생산 및 분해가 발생하는지 여부는 메탈로프로테이나제 및 억제제의 상대적인 양과 혈청 억제제와의 복잡한 상호 작용에 따라 달라집니다. 제어 메커니즘이 조정되지 않는 질병 상태에서, MMP 활성의 작용 및 특성은 세포외 기질의 불균형을 초래하는 요인 중 하나일 수 있습니다. 연구에서는 심장, 신장 및 폐 동종이식 거부반응 동안 여러 MMP의 발현이 증가하는 것으로 나타났습니다. 동물에서 MMP가 있는 동종이식편 -9는 MMP-9 결핍 수혜자로부터 채취한 동종이식보다 낮은 세포 침윤 및 섬유화를 나타냈습니다. MMP-2에서는 그 반대가 사실이었고, 이는 MMP-2 및 MMP-9가 동종이식 섬유화 및 거부 과정에서 다른 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 면역조직화학적 분석을 수행하여 이식 생존 기간 동안 일련의 심내막 생검에서 이러한 잠재적 규제 물질의 다양한 양을 결정할 것입니다. 이 데이터를 통해 시간 경과에 따른 섬유화 정도와 규제 요인의 변화를 비교할 수 있습니다. 인종 그룹 간에 존재할 수 있는 조절의 차이를 밝히기 위해. 수축기의 등용적 수축 단계 동안 심실 벽 압력이 빠르게 발생합니다. 박출 단계 동안 압력이 심실 공동으로 전달됩니다. 박출과 관련하여 심실에서 기하학적 변화가 발생합니다. 심실에 힘을 전달하려면 심근기질이 관여해야 합니다. 심장의 구조 단백질 중 콜라겐은 심실에 힘을 전달하는 데 필요한 물리적 특성을 가지고 있습니다. 주로 콜라겐으로 구성된 복잡한 시스템이 적어도 수축기 수축에 필요하다는 결론을 내릴 수 있습니다. 수축기에 수반되는 공간 전좌 동안 근세포의 응력 분포 및 테더링. 적절한 심실 기능을 위해 인접한 근세포는 거의 같은 양으로 늘어야 합니다. 이것은 전체 심실 벽에 걸쳐 응력이 분포되는 메커니즘을 의미합니다. 총량 또는 존재하는 콜라겐뿐만 아니라 분포도 중요할 수 있습니다. 콜라겐의 증가 및 감소는 다양한 질병 상태에서 확인되었으며 심장 기능에 영향을 미칩니다. 허혈성 심장 및 심근병증에서 내인성 심장 결합 조직의 병리학적 변화 세포외 기질이 심실 기능에서 근본적인 역할을 한다는 견해를 뒷받침합니다. 심근의 허혈성 손상은 혈류 매개의 시간 의존적 과정입니다. 조직 괴사가 없는 경우에도 수축 기능의 가역적 손실이 있습니다. 기절했을 때 형태학적으로 손상되지 않고 콜라겐과 세포외 매트릭스의 손상을 통해 상호 연결을 잃을 수 있습니다. 그런 다음 개별 세포는 조정되고 강력한 수축을 생성하지 않고 서로 상대적으로 움직입니다. 결합 조직이 결여된 영역. 울혈성 심근병증에는 심실 확장, 전체 벽 얇아짐 및 미만성 수축 기능 장애가 있습니다. 비록 심실 기능 장애의 중요한 구성 요소가 수축성 질량의 손실과 관련될 수 있지만, 동물 모델. 근세포의 풀림은 다시 결함이 있는 조정되지 않은 수축 활동으로 이어집니다. 유사하게 고유 결합 조직의 손실 또는 손상은 특징적인 전체 벽 얇아짐을 설명할 수 있습니다. 이것은 심실 공동이 확장됨에 따라 점진적인 손상의 나선형으로 이어질 수 있습니다 ,최종 이완기 압력이 증가하여 결합 조직에 추가 손상을 일으킵니다. 울혈성 심근병증과 달리 심장 질환의 일부 형태는 순응도 감소 및 이완기 충만 감소와 관련이 있습니다. 증가된 콜라겐은 비대해진 심장에서 입증되었습니다. -벽으로 둘러싸인 확장된 심장, 동물 모델은 작은 심실 공동으로 벽화 비대를 보여줍니다. 비대, 폐쇄성 심근병증이 있는 환자에서, 중격의 생검은 심각한 근세포 비대, 근육 세포 해체 및 현저한 간질 콜라겐 침착을 나타냅니다. 모든 구성 요소 및 섬유증의 정도와 다양한 양의 규제 물질을 정량화한 후 이 데이터를 임상 매개변수와 연관시킬 것입니다. 시간 경과에 따른 섬유증의 변화를 심장 기능 측정 및 이식편 생존과 비교할 것입니다.