Allograft-fibroosi lasten sydämensiirron jälkeen

Viime aikoina on saatu näyttöä siitä, että lasten sydämensiirron tuloksissa on merkittäviä rotueroja. Erot fibroosissa tai sen säätelyssä voivat selittää nämä erot. Aivan kuten sydämen sidekudoksen patologiset muutokset iskeemisessä sydämessä ja kardiomyopatioissa tukevat Koska matriisilla on perustavanlaatuinen rooli kammioiden toiminnassa, on todennäköistä, että muut sydämen toimintahäiriöt, kuten sydämensiirron jälkeiset, voivat myös liittyä solunulkoisen matriisin muutoksiin. Fibroosia on todettu siirteen jälkeisissä allografteissa, vaikka aste ja merkitys suhteessa sydämen toimintaan on edelleen epäselvä. Monet säätelyaineet on tunnistettu myös allograftin mikroympäristössä siirron jälkeen, mutta niiden rooli kollageenin kerrostumisessa ja proteaasi-antiproteaasitasapainossa on myös epäselvä. spekuloivat, että lasten sydämensiirron jälkeiset yksilölliset, rodulliset ja alueelliset erot tuloksissa voivat johtua fibroosin taustalla olevasta erosta. Tämä puolestaan ​​vaikuttaa vastaanottajan sietokykyyn siirteen suhteen ja viime kädessä aikaan, jolloin siirteen epäonnistuminen tapahtuu. Yhdysvalloissa vuosina 1987-2004 tehdyistä 4 227 lasten sydämensiirrosta 717 oli afroamerikkalaisia. 1 vuoden siirteen eloonjääminen ei eronnut ryhmien välillä; 5 vuoden siirteen eloonjääminen oli merkittävästi alhaisempi afrikkalaisamerikkalaisten keskuudessa verrattuna muihin roturyhmiin. Siirteen eloonjäämisajan mediaani afroamerikkalaisilla vastaanottajilla oli 5,3 vuotta verrattuna 11,0 vuoteen muilla vastaanottajilla. Afroamerikkalaisilla vastaanottajilla oli lisääntynyt todennäköisyys saada enemmän HLA-epäsopivuuksia, pienemmät kotitalouden mediaanitulot. Monimuuttuja-analyysin erojen oikaisun jälkeen afrikkalais-amerikkalainen rotu liittyi merkittävästi siirteen vajaatoimintaan. Vaikka sydänlihaksen solukomponenttia on tutkittu laajasti, solunulkoinen matriisi on vähemmän tutkittu tai ymmärretty. Synteesi-, hajoamis- ja vaihtuvuusprosessit ovat tärkeitä kehityksen ja uudelleenmuodostumisen fysiologian ymmärtämisen kannalta. kudosten ja hypertrofian ja fibroosin patologia. Kollageenifibroblastit ovat vastuussa solunulkoisen matriksin biosynteesistä, kokoamisesta ja ylläpidosta. Kollageeni on yksi solunulkoisen matriisin komponenteista. Vaikka kollageeniproteiinit toimivat ensisijaisesti sidekudoksen inerttinä rakenteellisena tukena, ne säätelevät myös useita soluparametreja, kuten adheesiota, migraatiota, solun muotoa, solun luuston rakennetta ja geenin ilmentymistä. Fibronektiini on solunulkoisen matriisin proteiini. Fibronektiini toimii ensisijaisesti liimaproteiinina, mikä helpottaa solun kiinnittymistä fibriiniin, kollageeneihin, hepariiniin ja proteoglykaaneihin. Fibronektiini on tärkeä kosketuksen estämisessä, solujen liikkeessä, solusubstraattiadheesiossa, tulehduksissa ja haavan paranemisessa. Fibronektiiniä voi olla lymfosyyttisolujen ohjaamisessa. Allograftin hyljintä on yhdistetty tulehdussolujen infiltraatioon ja paikalliseen fibronektiinin kertymiseen. Immunohistokemiallisen analyysin suorittaminen kollageenille ja fibronektiinille määrittää fibroosin asteen sarjassa endomyokardiaalisissa biopsioissa siirteen eloonjäämisen aikana Nämä tiedot määrittävät allograftin fibroosin ja sydämen toiminnan kliinisten parametrien välisen korrelaation ja paljastavat erot fibroosin asteessa, jota voi esiintyä roturyhmien välillä. Solujen, immuunivälittäjien, kasvutekijöiden ja fibroosia säätelevien proteiinien välisillä vuorovaikutuksilla on on dokumentoitu hyvin joillakin kliinisillä alueilla. Elinsiirtokirjallisuudessa useita fibroosikaskadin kohtia on tunnistettu mahdollisiksi tärkeiksi säätelykomponenteiksi. Näitä ovat muuntava kasvutekijä-β, tuumorinekroositekijä-α, plasminogeeniaktivaattorin estäjä, matriksin metalloproteinaasi-2 ja matriisin metalloproteinaasi-9. Kaikilla on mahdollisuus vaikuttaa kollageenin ja fibronektiinin tuotantoon sekä allograftin fibroosin asteeseen. kasvutekijä-β:lla on monia ominaisuuksia.TGF-β:lla on potentiaalista arvoa immunosuppressiivisena aineena kudoksessa. Se voi toimia anti-inflammatorisena aineena sen kyvyn perusteella estää sekä T- että B-solujen kasvua.TGF-β:lla on kyky kasvun säätelyyn riippuen ympäröivästä solutyypistä ja siitä, onko muita kasvutekijöitä läsnä. indusoi fibronektiiniä, kondroitiini/dermatiinisulfaattiproteoglykaaneja, kollageenia ja glykoaminoglykaaneja.TGF-β edistää proteaasi-inhibiittoreiden muodostumista ja erittymistä, edistää edelleen kollageenin kertymistä.TGF-β vähentää kollagenaasin määrää, lisää kudosten estäjiä metalloproteiinien-1- ja lisää PAI-1-tuotantoa .On tehty tutkimuksia, jotka osoittavat TGF-β:n osallisuutta pienten hengitysteiden fibroosin patogeneesiin, joka on tyypillistä keuhkonsiirron jälkeiselle obliteratiiviselle keuhkoputkentulehdukselle. TGF-β:n ilmentyminen oli korkeampi OB-potilailla verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut OB:ta, ja positiivinen TGF-β-värjäys edelsi histologista OB:n varmistus 6 kuukaudessa.TGF-β:n on katsottu myötävaikuttavana tekijänä laajentuneelle kardiomyopatialle ominaisen kollageenin ylituotantoon. TGF-β:n neutraloivien vasta-aineiden antamisen on osoitettu rajoittavan kollageenin kertymistä haavoihin.Tuumorinekroositekijä-α on makrofagien tuottama sytotoksinen monokiini.TNF-α liittyy tulehdusvasteeseen, joka esiintyy bakteeriendotoksiinille altistumisen jälkeen.TNF-α:aa muodostuu haavan paranemisen kolmen ensimmäisen päivän aikana. Se helpottaa leukosyyttien kerääntymistä, indusoi angiogeneesiä ja edistää fibroblastien proliferaatiota. Eläinmalleissa tämä on merkittävä ominaisuus. akuutista allograftin hyljinnästä on fibronektiinin tiheä kertymä siirrännäiskohtaan. Anti-TNF-α-seerumin antaminen isäntiin kumosi akuutin hyljintäreaktion ja pitkitti allograftin eloonjäämistä. Siihen liittyi siirteen sisäisten TNF-α-tasojen lasku ja alasäätely fibronektiinin mRNA:n ilmentyminen. Tiettyjen seriiniproteaasien uskotaan olevan avainsäätelijöitä sidekudoksen kiertoon. Plasminogeeniaktivaattorit tuottavat plasmiinia, seriiniproteaasia, jolla on aktiivisuutta useita sidekudoksen makromolekyylejä vastaan, mukaan lukien fibronektiini, proteoglykaanin ydinproteiinit, muut glykoproteiinit, kollageeni sekä fibriini.Plasmiinin on osoitettu käynnistävän muiden proteinaasien autoaktivaation.Plasminogeeniaktivaattorien aktiivisuutta säätelevät tarkasti spesifiset estäjät.Plasminogeenin aktivaattorin estäjät ovat mahdollisesti yksi tärkeimmistä sidekudoksen hajoamisen säätelijöistä, koska ne säätelevät plasmiinin muodostumisnopeus paikallisissa ympäristöissä.PAI-1 kerrostuu solun sisäpuolelle, missä sen tehtävänä on säädellä perisolun proteolyysiä.Sidekudosmatriisin metalloproteinaasien perhe koostuu mesenkymaalisista soluista ja hematopoieettisista soluista peräisin olevista entsyymeistä. Ne ovat metallia sitovia proteinaaseja, jotka erittyvät proentsyymeissä MMP:t voidaan jakaa alaryhmiin, joista yksi on interstitiaalinen kollagenaasi. Tämä ryhmä vastaa solunulkoisen kollageenin säätelystä. Niiden aktiivisuutta säätelee edelleen erittyvä inhibiittori, kudosten metalloproteinaasien estäjä, joka muodostaa korkean -affiniteetin irreversiibeli kompleksi MMP:n aktiivisen muodon kanssa. Se, tapahtuuko matriisin tuotantoa ja hajoamista vai ei, riippuu metalloproteinaasien ja inhibiittoreiden suhteellisista määristä sekä monimutkaisesta vuorovaikutuksesta seerumin inhibiittoreiden kanssa. Sairaustiloissa, joissa kontrollimekanismit muuttuvat koordinoimattomiksi, MMP-toimintojen toiminta ja luonne voivat olla yksi tekijöistä, jotka johtavat solunulkoisen matriisin epätasapainoon. Tutkimukset ovat osoittaneet useiden MMP:iden lisääntyneen ilmentymisen sydämen, munuaisten ja keuhkojen allograftin hylkimisreaktion aikana. Eläimillä allograftit MMP:n läsnä ollessa -9 osoitti pienempää solujen infiltraatiota ja fibroosia kuin allografteissa, jotka oli kerätty MMP-9-puutteellisista vastaanottajista. Päinvastoin oli totta MMP-2:n kanssa, mikä viittaa siihen, että MMP-2:lla ja MMP-9:llä voi olla eri roolit allograftin fibroosissa ja hylkimisprosessissa. suorittamalla immunohistokemiallisen analyysin, määritämme näiden mahdollisten säätelyaineiden eri määrät sarjassa endomyokardiaalisista biopsioista siirteen eloonjäämisajan aikana. Näiden tietojen avulla voimme verrata säätelytekijöiden muutoksia fibroosin asteeseen ajan kuluessa. Sen avulla voimme paljastaa roturyhmien väliset säätelyerot. Systolen isovolummetrisen supistumisvaiheen aikana kammion seinämän paine kehittyy nopeasti. Ejektiovaiheen aikana paine siirtyy kammioonteloon.Ejektioon liittyen kammiossa tapahtuu geometrisia muutoksia. Voiman siirtämisessä kammioon on osallistuttava sydänlihasmatriisiin. Sydämen rakenneproteiineista kollageenilla on fysikaaliset ominaisuudet, jotka ovat tarpeen voiman siirtämiseksi kammioon. Voidaan päätellä, että monimutkainen järjestelmä, joka koostuu pääasiassa kollageenista, on välttämätön ainakin systoliselle jännityksen jakautuminen ja myosyyttien kytkeytyminen toisiinsa systolia seuraavien spatiaalisten translokaatioiden aikana. Jotta kammio toimisi kunnolla, vierekkäiset myosyytit on venytettävä lähes samaan määrään. Tämä tarkoittaa mekanismia, joka jakautuu stressin koko kammion seinämään. Näyttää siltä, ​​​​että ei vain läsnä oleva kollageenin kokonaismäärä, vaan myös jakautuminen voi olla tärkeää. Kollageenin lisääntymistä ja vähenemistä on havaittu useissa sairaustiloissa ja ne vaikuttavat sydämen toimintaan. Sydämen sisäisen sidekudoksen patologiset muutokset iskeemisessä sydämessä ja kardiomyopatioissa tukevat näkemystä, jonka mukaan solunulkoisella matriisilla on perustavanlaatuinen rooli kammioiden toiminnassa. Sydänlihaksen iskeeminen vaurio on verenvirtauksesta riippuvainen, ajasta riippuvainen prosessi. Jopa kudosnekroosin puuttuessa supistustoiminto häviää palautuvasti.Vaikka myosyytit eivät ole morfologisesti vaurioituneita tainnutuksen aikana, ne voivat menettää yhteytensä kollageenin ja solunulkoisen matriisin vaurioitumisen vuoksi. Yksittäiset solut liikkuvat sitten suhteessa toisiinsa ilman koordinoituja, voimakkaita supistuksia. Eläimillä tutkimukset ovat osoittaneet systolista pullistumaa, seinän ohenemista ja puuttuvan sidekudoksen alueet. Kongestiivinen kardiomyopatia aiheuttaa kammioiden laajentumista, globaalin seinämän ohenemista ja diffuusia supistumishäiriötä. Vaikka merkittävä osa kammioiden toimintahäiriöstä voi liittyä supistumismassan menettämiseen, normaalissa sydänlihaksessa on alueita, joissa sidekudosta puuttuu. eläinmallit. Myosyyttien irtoaminen johtaa jälleen puutteelliseen, koordinoimattomaan supistusaktiivisuuteen. Samalla tavalla sisäisen sidekudoksen menetys tai vaurioituminen voi selittää tyypillisen maailmanlaajuisen seinämän ohenemisen. Tämä voi johtaa progressiivisen vaurion kierteeseen; kammioontelon laajeneessa ,lopuinen diastolinen paine kohoaa, mikä aiheuttaa lisävaurioita sidekudokselle. Toisin kuin kongestiivinen kardiomyopatia, joihinkin sydänsairauksiin liittyy heikentynyt hoitomyöntyvyys ja heikentynyt diastolinen täyttö. Kollageenin on todettu olevan hypertrofoituneissa sydämissä. -seinämäinen, laajentunut sydän, eläinmalleissa näkyy seinämaalauksen hypertrofia, jossa on pieni kammioontelo. Potilailla, joilla oli hypertrofinen, obstruktiivinen kardiomyopatia, väliseinän biopsiat paljastivat vakavan myosellulaarisen hypertrofian, myosyyttien hajoamisen ja selvän interstitiaalisen kollageenikertymän. Kaikki komponentit ja järjestelyn epäjärjestyminen. Fibroosin asteen ja säätelevien aineiden eri määrien kvantifioinnin jälkeen korreloimme nämä tiedot kliinisiin parametreihin. Vertaamme fibroosin muutoksia ajan mittaan sydämen toiminnan mittauksiin ja siirteen eloonjäämiseen.