Allograftfibros efter pediatrisk hjärttransplantation

Det har nyligen funnits bevis som visar en betydande rasskillnad i resultat efter hjärttransplantation hos barn. Skillnader i fibros eller dess reglering kan ge en förklaring till dessa skillnader. Precis som de patologiska förändringarna av hjärtbindväv i det ischemiska hjärtat och i kardiomyopatier stöder anser att matrisen spelar en grundläggande roll i ventrikulär funktion, det är troligt att andra former av hjärtdysfunktion, såsom den efter hjärttransplantation, också kan vara relaterade till förändringar i den extracellulära matrisen. Fibros har identifierats i allotransplantat efter transplantation, även om graden och betydelsen i förhållande till hjärtfunktionen är fortfarande oklar. Många av de reglerande substanserna har också identifierats i mikromiljön av allotransplantatet efter transplantation, men deras roll i kollagenavlagring och proteas:antiproteasbalans är också oklar. Det har varit spekulerade i att individuella, rasmässiga och regionala skillnader i utfall efter pediatrisk hjärttransplantation kan vara resultatet av en underliggande skillnad i fibros. Detta påverkar i sin tur mottagarens tolerans för transplantatet och i slutändan tiden för transplantatmisslyckande. Av de 4227 pediatriska hjärttransplantationer som utfördes i USA 1987-2004,717 var afroamerikanska. 1-års transplantatöverlevnaden skilde sig inte mellan grupperna; 5-års transplantatöverlevnad var signifikant lägre bland afroamerikaner jämfört med andra rasgrupper. Medianöverlevnaden för transplantat för afroamerikanska mottagare var 5,3 år jämfört med 11,0 år för andra mottagare. Afroamerikanska mottagare hade en ökad sannolikhet för fler HLA-felmatchningar, lägre medianhushållsinkomst. Efter justering för skillnader i en multivariat analys, visade afroamerikanska ras förblev signifikant associerad med transplantatfel. Även om den cellulära komponenten i myokardiet har studerats ingående, är den extracellulära matrisen mindre väl undersökt eller förstådd. Processer för syntes, nedbrytning och omsättning är viktiga för förståelsen av fysiologin för utveckling och ombyggnad. av vävnader och patologin för hypertrofi och fibros. Kollagenfibroblaster är ansvariga för biosyntesen, monteringen och underhållet av den extracellulära matrisen. Kollagen är en av komponenterna i den extracellulära matrisen. Medan kollagenproteiner främst tjänar som ett inert strukturellt stöd för bindväv, kontrollerar de också flera cellulära parametrar som vidhäftning, migration, cellform, cytoskelettarkitektur och genuttryck. Fibronektin är en protein i den extracellulära matrisen. Fibronektin fungerar främst som ett adhesivt protein, vilket underlättar cellvidhäftning till fibrin, kollagener, heparin och proteoglykaner. Fibronektin är viktigt vid kontakthämning, cellrörelser, cellsubstratvidhäftning, inflammation och sårläkning. En annan funktion av fibronektin kan vara i målsökning av lymfocytiska celler. Allotransplantatavstötning har associerats med infiltration av inflammatoriska celler och lokal avsättning av fibronektin. Genom att utföra immunhistokemisk analys för kollagen och fibronektin kommer att bestämma graden av fibros i seriella endomyokardiella biopsier under transplantatets överlevnadsperiod .Dessa data kommer att bestämma korrelationen mellan allotransplantatfibros och kliniska parametrar för hjärtfunktion, och kommer att avslöja skillnader i graden av fibros som kan finnas mellan rasgrupper. Interaktionerna mellan celler, immunförmedlare, tillväxtfaktorer och proteiner som reglerar fibros har varit väl dokumenterad inom vissa kliniska områden. Genom hela transplantationslitteraturen har flera punkter i fibros-kaskaden identifierats som potentiellt viktiga regulatoriska komponenter. Dessa inkluderar transformerande tillväxtfaktor-β, tumörnekrosfaktor-α, plasminogenaktivatorhämmare, matrismetalloproteinas-2 och matrismetalloproteinas-9. Alla har möjlighet att påverka produktionen av kollagen och fibronektin, och graden av allograftfibros. tillväxtfaktor-β har många egenskaper.TGF-β har potentiellt värde som ett immunsuppressivt medel i vävnad. Det kan fungera som ett antiinflammatoriskt medel baserat på dess förmåga att hämma tillväxten av både T- och B-celler.TGF-β har förmågan för att reglera tillväxten beroende på den omgivande celltypen och om andra tillväxtfaktorer är närvarande eller inte.TGF-β stimulerar fibroblastkemotaxi och proliferation.Som den mest potenta stimulatorn för kollagensyntes reglerar den avsättningen av extracellulär matris och cellvidhäftning till den. inducerar fibronektin, kondroitin/dermatinsulfatproteoglykaner, kollagen och glykoaminoglykaner.TGF-β främjar bildningen och utsöndringen av proteashämmare, bidrar ytterligare till kollagenackumulering.TGF-β minskar kollagenas, ökar vävnadshämmare av metalloproteinaser, och ökar produktionen av metalloproteinaser. .Studier har gjorts som implicerar TGF-β i patogenesen av fibros i små luftvägar som är karakteristisk för obliterativ bronkiolit efter lungtransplantation. TGF-β-uttryck var högre hos OB-patienter jämfört med patienter utan OB, och positiv TGF-β-färgning föregick den histologiska bekräftelse av OB efter 6 månader.TGF-β har varit inblandad som en bidragande faktor till överproduktion av kollagen som är karakteristisk för dilaterad kardiomyopati.Administrering av neutraliserande antikroppar mot TGF-β har visat sig begränsa kollagenackumulering i sår.Tumörnekrosfaktor-α är en cytotoxisk monokin som produceras av makrofager.TNF-α är associerad med det inflammatoriska svaret som finns efter exponering för bakteriellt endotoxin. TNF-α produceras inom de första tre dagarna efter sårläkning. Det underlättar rekrytering av leukocyter, inducerar angiogenes och främjar fibroblastproliferation. I djurmodeller är det en framträdande egenskap av akut allotransplantatavstötning är den täta avsättningen av fibronektin vid transplantatstället. Administrering av anti-TNF-α-serum till värdarna upphävde akut avstötning och förlängde allotransplantatöverlevnad. Det åtföljdes av en minskning av intragraft-TNF-α-nivåerna och nedreglerades fibronektin-mRNA-uttryck. Vissa serinproteaser anses vara nyckelregulatorer för bindvävsomsättning. Plasminogenaktivatorer genererar plasmin, ett serinproteas, som har aktivitet mot ett antal bindvävsmakromolekyler, inklusive fibronektin, proteoglykankärnproteiner, andra glykoproteiner, kollagen, såväl som fibrin. Plasmin har visat sig initiera autoaktivering av andra proteinaser. Aktiviteten hos plasminogenaktivatorer regleras nära av specifika hämmare. Plasminogenaktivatorhämmarna är potentiellt en av de viktigaste regulatorerna av bindvävsnedbrytning på grund av deras kontroll av hastigheten för plasmingenerering i lokala miljöer.PAI-1 deponeras pericellulärt där dess funktion är att reglera pericellulär proteolys. Bindvävsmatrismetalloproteinasfamiljen består av enzymer härledda från mesenkymala celler och hematopoetiska celler. De är metallbindande proteinaser som utsöndras i proenzym former som kräver extracellulär aktivering. MMP:erna kan delas in i undergrupper, varav en är de interstitiella kollagenaserna. Denna grupp är ansvarig för att reglera det extracellulära kollagenet. Deras aktivitet regleras ytterligare av en utsöndrad hämmare, vävnadshämmare av metalloproteinaser, som bildar en hög - affinitet irreversibelt komplex med den aktiva formen av MMP. Huruvida matrisproduktion och nedbrytning sker eller inte beror på de relativa mängderna av metalloproteinaserna och hämmarna och även på det komplexa samspelet med serumhämmare. Vid sjukdomstillstånd där kontrollmekanismerna blir okoordinerade, MMP-aktiviteternas verkan och karaktär kan vara en av faktorerna som leder till en obalans i den extracellulära matrisen. Studier har visat ett ökat uttryck av flera MMP:er under hjärt-, njur- och pulmonell allotransplantatavstötning. Hos djur, allotransplantat i närvaro av MMP -9 visade lägre cellulär infiltration och fibros än allotransplantat som skördats från MMP-9-bristmottagare. Det omvända var sant med MMP-2, vilket tyder på att MMP-2 och MMP-9 kan spela olika roller i processen med allotransplantatfibros och avstötning. Genom att utföra immunhistokemisk analys kommer vi att bestämma de olika mängderna av dessa potentiella regulatoriska substanser i seriella endomyokardiella biopsier under transplantatets överlevnadsperiod. Dessa data gör det möjligt för oss att jämföra förändringarna i regulatoriska faktorer med graden av fibros över tiden. Det kommer att göra det möjligt för oss för att avslöja skillnader i reglering som kan finnas mellan rasgrupper.Under den isovolumetriska kontraktionsfasen av systole utvecklas ventrikelväggstrycket snabbt.Under ejektionsfasen överförs trycket till ventrikelhålan.I samband med ejektion sker geometriska förändringar i ventrikeln. Överföring av kraft till ventrikeln måste involvera myokardmatrisen. Av de strukturella proteinerna i hjärtat har kollagen de fysiska egenskaper som krävs för kraftöverföring till ventrikeln. Man kan dra slutsatsen att ett komplext system som huvudsakligen består av kollagen är nödvändigt för åtminstone systolisk stressfördelning och bindning av myocyter till varandra under de rumsliga translokationer som åtföljer systole.För korrekt kammarfunktion måste sammanhängande myocyter sträckas till nästan samma mängd. Detta innebär en mekanism för fördelning av stress genom hela kammarväggen.Det verkar som att inte bara den totala mängden eller kollagen som finns, utan även fördelningen kan vara viktig. Ökningar och minskningar av kollagen har noterats vid olika sjukdomstillstånd och påverkar hjärtfunktionen. De patologiska förändringarna av den inneboende hjärtbindväven i det ischemiska hjärtat och vid kardiomyopatier stödja uppfattningen att den extracellulära matrisen spelar en grundläggande roll i ventrikulär funktion.Ischemisk skada på myokardiet är en blodflödesmedierad, tidsberoende process. Även i frånvaro av vävnadsnekros finns det en reversibel förlust av kontraktil funktion. Även om myocyter är inte morfologiskt skadade när de bedövas, de kan förlora sina sammankopplingar genom skador på kollagen och den extracellulära matrisen. De individuella cellerna rör sig sedan i förhållande till varandra utan att generera koordinerade, kraftfulla sammandragningar. Hos djur har studier visat systolisk utbuktning, mural förtunning, och regioner med frånvarande bindväv. Med kongestiv kardiomyopati förekommer ventrikulär dilatation, global väggförtunning och diffus kontraktil dysfunktion. Även om en betydande del av ventrikulär dysfunktion kan relateras till förlust av kontraktil massa, finns det områden med bindvävsfrånvaro i det normala myokardiet i djurmodeller.Utbindningen av myocyter leder återigen till defekt, okoordinerad kontraktil aktivitet. På liknande sätt kan förlust eller skada av inneboende bindväv förklara den karakteristiska globala vägguttunningen. Detta kan leda till en spiral av progressiv skada; när kammarhålan förstoras ,det slutdiastoliska trycket ökar, vilket orsakar ytterligare skada på bindväven. Till skillnad från kongestiv kardiomyopati är vissa former av hjärtsjukdomar förknippade med minskad följsamhet och minskad diastolisk fyllning. Ökat kollagen har påvisats i hypertrofierade hjärtan.Istället för ett tunt -väggigt dilaterat hjärta, djurmodeller visar mural hypertrofi med en liten ventrikulär hålighet. Hos patienter med hypertrofisk, obstruktiv kardiomyopati, biopsier av septum avslöjade allvarlig myocellulär hypertrofi, myocytdesorganisering och uttalad interstitiell kollagenavsättning. Det finns en ökning av alla komponenter och en ökning av alla komponenter. desorganisation i arrangemanget. Efter att ha kvantifierat graden av fibros och de olika mängderna av regulatoriska ämnen kommer vi att korrelera dessa data till kliniska parametrar. Vi kommer att jämföra förändringar i fibros över tid med mätningar av hjärtfunktion och med transplantatöverlevnad.