小儿心脏移植后的同种异体移植物纤维化

最近有证据表明，小儿心脏移植后的结果存在显着的种族差异。纤维化或其调节的差异可以解释这些差异。正如缺血性心脏和心肌病中心脏结缔组织的病理改变支持鉴于基质在心室功能中起着重要作用，很可能其他形式的心脏功能障碍，例如心脏移植后的心脏功能障碍，也可能与细胞外基质的变化有关。移植后的同种异体移植物中已发现纤维化，尽管与心脏功能相关的程度和意义尚不清楚。在移植后同种异体移植物的微环境中也发现了许多调节物质，但它们在胶原蛋白沉积和蛋白酶中的作用：抗蛋白酶平衡也不清楚。推测小儿心脏移植后结果的个体、种族和地区差异可能是纤维化潜在差异的结果。这反过来会影响接受者对移植物的耐受性，并最终影响移植物失败的时间。 1987-2004 年在美国进行的 4227 例儿童心脏移植手术中，717 例为非裔美国人。移植物 1 年存活率在各组之间没有差异；与其他种族群体相比，非裔美国人的移植物 5 年存活率显着较低。非洲裔美国接受者的中位移植物存活期为 5.3 年，而其他接受者为 11.0 年。非洲裔美国接受者发生更多 HLA 不匹配的可能性增加，家庭收入中位数较低。在多变量分析中调整差异后，非洲裔美国人种族仍然与移植物失败显着相关。虽然心肌的细胞成分已被广泛研究，但细胞外基质的检查或理解较少。合成、降解和周转的过程对于理解发育和重塑的生理学很重要组织的形成以及肥大和纤维化的病理学。胶原成纤维细胞负责细胞外基质的生物合成、组装和维持。 胶原蛋白是细胞外基质的成分之一。虽然胶原蛋白主要作为结缔组织的惰性结构支持，但它们也控制多种细胞参数，如粘附、迁移、细胞形状、细胞骨架结构和基因表达。纤连蛋白是一种细胞外基质的蛋白质。纤连蛋白主要用作粘附蛋白，促进细胞粘附到纤维蛋白、胶原蛋白、肝素和蛋白多糖上。纤连蛋白在接触抑制、细胞运动、细胞-基质粘附、炎症和伤口愈合中很重要。另一个功能纤连蛋白的归巢可能是淋巴细胞的归巢。同种异体移植物排斥与炎性细胞浸润和纤连蛋白的局部沉积有关。对胶原蛋白和纤连蛋白进行免疫组织化学分析将确定移植物存活期间连续心内膜心肌活检的纤维化程度.该数据将确定同种异体移植物纤维化与心脏功能临床参数之间的相关性，并将揭示种族间可能存在的纤维化程度差异。细胞、免疫介质、生长因子和调节纤维化的蛋白质之间的相互作用具有在一些临床领域有很好的记录。在整个移植文献中，纤维化级联中的几个点已被确定为潜在的重要调节成分。 其中包括转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α、纤溶酶原激活物抑制剂、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9等。均有可能影响胶原蛋白和纤连蛋白的产生，以及同种异体移植物纤维化的程度。生长因子-β 具有许多特性。TGF-β 作为组织中的免疫抑制剂具有潜在价值。基于其抑制 T 细胞和 B 细胞生长的能力，它可以用作抗炎剂。TGF-β 具有以下能力根据周围细胞类型和是否存在其他生长因子来调节生长。TGF-β 刺激成纤维细胞趋化性和增殖。作为胶原蛋白合成最有效的刺激物，它调节细胞外基质的沉积和细胞附着。它诱导纤连蛋白、软骨素/硫酸皮肤素蛋白聚糖、胶原蛋白和糖胺聚糖。TGF-β 促进蛋白酶抑制剂的形成和分泌，进一步促进胶原蛋白积累。TGF-β 减少胶原酶，增加金属蛋白酶的组织抑制剂，并增加 PAI-1 的产生. 已有研究表明 TGF-β 与肺移植后闭塞性细支气管炎小气道纤维化的发病机制有关。与非 OB 患者相比，OB 患者的 TGF-β 表达更高，TGF-β 阳性染色先于组织学6 个月前确认 OB。TGF-β 被认为是扩张型心肌病特征性胶原蛋白过度产生的一个促成因素。TGF-β 的中和抗体的给药已被证明可以限制伤口中的胶原蛋白积累。肿瘤坏死因子-α是由巨噬细胞产生的细胞毒性单核因子。TNF-α与暴露于细菌内毒素后出现的炎症反应有关。TNF-α在伤口愈合的前三天内产生。它促进白细胞募集，诱导血管生成，促进成纤维细胞增殖。在动物模型中，一个突出的特征急性同种异体移植物排斥反应的关键是纤连蛋白在移植物部位的密集沉积。向宿主施用抗 TNF-α 血清可以消除急性排斥反应并延长同种异体移植物的存活时间。它伴随着移植物内 TNF-α 水平的降低和下调纤连蛋白 mRNA 表达。某些丝氨酸蛋白酶被认为是结缔组织周转的关键调节剂。纤溶酶原激活剂产生纤溶酶，一种丝氨酸蛋白酶，它对许多结缔组织大分子具有活性，包括纤连蛋白、蛋白多糖核心蛋白、其他糖蛋白、胶原蛋白、以及纤维蛋白。纤溶酶已被证明可以启动其他蛋白酶的自激活。纤溶酶原激活剂的活性受特定抑制剂的密切调节。纤溶酶原激活剂抑制剂可能是结缔组织降解最重要的调节剂之一，因为它们控制局部环境中纤溶酶的生成速率。PAI-1 沉积在细胞周围，其功能是调节细胞周围蛋白水解。结缔组织基质金属蛋白酶家族由源自间充质细胞和造血细胞的酶组成。它们是在酶原中分泌的金属结合蛋白酶需要细胞外激活的形式。MMP 可分为亚组，其中一个是间质胶原酶。该组负责调节细胞外胶原。它们的活性进一步受分泌抑制剂、金属蛋白酶组织抑制剂的调节，形成高- 与 MMP 活性形式的亲和不可逆复合物。是否发生基质产生和降解取决于金属蛋白酶和抑制剂的相对量以及与血清抑制剂的复杂相互作用。在控制机制变得不协调的疾病状态下， MMP 活性的作用和性质可能是导致细胞外基质失衡的因素之一。研究表明，在心脏、肾脏和肺同种异体移植物排斥反应期间，几种 MMPs 的表达增加。在动物中，存在 MMP 的同种异体移植物-9 显示出比从 MMP-9 缺陷受体收获的同种异体移植物更低的细胞浸润和纤维化。MMP-2 则相反，表明 MMP-2 和 MMP-9 可能在同种异体移植物纤维化和排斥过程中发挥不同的作用。通过执行免疫组织化学分析，我们将确定在移植物存活期间连续心内膜心肌活检中这些潜在调节物质的各种量。这些数据将使我们能够比较调节因子的变化与纤维化程度随时间的变化。这将使我们能够揭示种族群体之间可能存在的调节差异。在收缩期等容收缩阶段，心室壁压力迅速增加。在射血阶段，压力传递到心室腔。与射血相关，心室发生几何变化。将力传递到心室必须涉及心肌基质。在心脏的结构蛋白中，胶原蛋白具有将力传递到心室所必需的物理特性。可以得出结论，主要由胶原蛋白组成的复杂系统至少对于收缩压是必需的在伴随收缩的空间易位期间，肌细胞之间的应力分布和束缚。为了正常的心室功能，连续的肌细胞必须被拉伸到接近相同的量。这意味着应力分布在整个心室壁上的机制。看来不仅是胶原蛋白的总量或存在，而且分布也可能很重要。在各种疾病状态下已经注意到胶原蛋白的增加和减少并影响心脏功能。缺血性心脏和心肌病中固有心脏结缔组织的病理改变支持细胞外基质在心室功能中起基础作用的观点。心肌的缺血性损伤是血流介导的、时间依赖的过程。即使在没有组织坏死的情况下，也存在可逆的收缩功能丧失。虽然心肌细胞当被击晕时，它们不会在形态上受到损伤，它们可能会通过胶原蛋白和细胞外基质的损伤而失去相互联系。然后各个细胞彼此相对移动，而不会产生协调的、有力的收缩。在动物身上，研究表明收缩期膨出、壁变薄和结缔组织缺失区域。对于充血性心肌病，存在心室扩张、球壁变薄和弥漫性收缩功能障碍。虽然心室功能障碍的重要组成部分可能与收缩质量损失有关，但在正常心肌中存在结缔组织缺失区域动物模型。肌细胞的松开再次导致有缺陷的、不协调的收缩活动。同样，内在结缔组织的丢失或损伤可能是特征性的整体壁变薄的原因。这可能导致螺旋式的进行性损伤；随着心室腔的扩大，舒张末期压力增加，从而对结缔组织造成进一步损伤。与充血性心肌病相反，某些形式的心脏病与顺应性降低和舒张期充盈减少有关。在肥大的心脏中已经证明胶原蛋白增加。而不是薄- 壁扩张的心脏，动物模型显示壁肥厚伴有小心室腔。在肥厚性梗阻性心肌病患者中，隔膜活检显示严重的肌细胞肥大，肌细胞解体和明显的间质胶原沉积。所有成分和安排中的混乱。量化纤维化程度和各种调节物质后，我们将把这些数据与临床参数相关联。我们将纤维化随时间的变化与心功能测量值和移植物存活率进行比较。