Fibrose do Aloenxerto Após Transplante Cardíaco Pediátrico

Há evidências recentes que demonstram uma disparidade racial significativa nos resultados após o transplante cardíaco pediátrico.Diferenças na fibrose ou sua regulação podem oferecer uma explicação para essas diferenças. Tendo em vista que a matriz desempenha um papel fundamental na função ventricular, é provável que outras formas de disfunção cardíaca, como a pós-transplante cardíaco, também possam estar relacionadas a alterações na matriz extracelular. Fibrose foi identificada em aloenxertos após transplante, embora o grau e o significado em relação à função cardíaca permanecem incertos. Muitas das substâncias reguladoras também foram identificadas no microambiente do aloenxerto após o transplante, mas seu papel na deposição de colágeno e no balanço protease:antiprotease também não está claro. especularam que as disparidades individuais, raciais e regionais no resultado após o transplante cardíaco pediátrico podem ser o resultado de uma diferença subjacente na fibrose. Isso, por sua vez, influencia a tolerância do receptor ao enxerto e, finalmente, o tempo para falha do enxerto. Dos 4.227 transplantes cardíacos pediátricos realizados nos EUA de 1987 a 2004, 717 eram afro-americanos. A sobrevida do enxerto em 1 ano não diferiu entre os grupos; a sobrevida do enxerto em 5 anos foi significativamente menor entre os afro-americanos em comparação com outros grupos raciais. A sobrevida mediana do enxerto para receptores afro-americanos foi de 5,3 anos em comparação com 11,0 anos para outros receptores. Os receptores afro-americanos tiveram maior probabilidade de mais incompatibilidades de HLA, menor renda familiar média. Após o ajuste para disparidades em uma análise multivariada, os afro-americanos a raça permaneceu significativamente associada à falha do enxerto. Embora o componente celular do miocárdio tenha sido extensivamente estudado, a matriz extracelular é menos bem examinada ou compreendida. Processos de síntese, degradação e renovação são importantes para a compreensão da fisiologia do desenvolvimento e remodelação dos tecidos e a patologia da hipertrofia e fibrose. Os fibroblastos de colágeno são responsáveis ​​pela biossíntese, montagem e manutenção da matriz extracelular. O colágeno é um dos componentes da matriz extracelular. Embora as proteínas de colágeno sirvam principalmente como um suporte estrutural inerte do tecido conjuntivo, elas também controlam vários parâmetros celulares, como adesão, migração, formato da célula, arquitetura do citoesqueleto e expressão gênica. A fibronectina é um proteína da matriz extracelular. A fibronectina serve principalmente como uma proteína adesiva, facilitando a adesão celular à fibrina, colágeno, heparina e proteoglicanos. A fibronectina é importante na inibição de contato, movimento celular, adesão célula-substrato, inflamação e cicatrização de feridas. Outra função de fibronectina pode estar no local de células linfocíticas. A rejeição de aloenxertos foi associada à infiltração de células inflamatórias e deposição local de fibronectina. A realização de análise imuno-histoquímica para colágeno e fibronectina determinará o grau de fibrose em biópsias endomiocárdicas seriadas durante a sobrevida do enxerto .Esses dados determinarão a correlação entre a fibrose do aloenxerto e os parâmetros clínicos da função cardíaca e descobrirão as diferenças no grau de fibrose que podem existir entre os grupos raciais. As interações entre células, mediadores imunológicos, fatores de crescimento e proteínas que regulam a fibrose têm foram bem documentados em algumas áreas clínicas. Ao longo da literatura sobre transplantes, vários pontos na cascata de fibrose foram identificados como potenciais componentes regulatórios importantes. Estes incluem fator transformador de crescimento β, fator de necrose tumoral α, inibidor do ativador do plasminogênio, metaloproteinase-2 da matriz e metaloproteinase-9 da matriz. Todos têm a possibilidade de afetar a produção de colágeno e fibronectina e o grau de fibrose do enxerto. o fator de crescimento-β tem muitas propriedades.TGF-β tem valor potencial como imunossupressor no tecido.Ele pode servir como um agente anti-inflamatório com base em sua capacidade de inibir o crescimento de células T e B.TGF-β tem a capacidade para regular o crescimento, dependendo do tipo de célula circundante e da presença ou não de outros fatores de crescimento. TGF-β estimula a quimiotaxia e proliferação de fibroblastos. Como o estimulador mais potente da síntese de colágeno, regula a deposição de matriz extracelular e a adesão celular a ela. induz fibronectina, proteoglicanos de sulfato de condroitina/dermatina, colágeno e glicoaminoglicanos. TGF-β promove a formação e secreção de inibidores de protease, contribuindo ainda mais para o acúmulo de colágeno. TGF-β diminui a colagenase, aumenta os inibidores teciduais de metaloproteinases e aumenta a produção de PAI-1 .Estudos foram feitos implicando TGF-β na patogênese da fibrose das pequenas vias aéreas característica de bronquiolite obliterante após transplante pulmonar. A expressão de TGF-β foi maior em pacientes com OB em comparação com pacientes sem OB, e a coloração positiva de TGF-β precedeu a histológica confirmação de OB em 6 meses.TGF-β foi implicado como um fator contribuinte para a superprodução de colágeno característico de cardiomiopatia dilatada.A administração de anticorpos neutralizantes para TGF-β demonstrou limitar o acúmulo de colágeno em feridas.Fator de necrose tumoral-α é uma monocina citotóxica produzida por macrófagos.O TNF-α está associado à resposta inflamatória presente após a exposição à endotoxina bacteriana. O TNF-α é produzido nos primeiros três dias após a cicatrização da ferida. Facilita o recrutamento de leucócitos, induz a angiogênese e promove a proliferação de fibroblastos. Em modelos animais, uma característica proeminente de rejeição aguda do aloenxerto é a deposição densa de fibronectina no local do enxerto. A administração de soro anti-TNF-α nos hospedeiros anulou a rejeição aguda e prolongou a sobrevida do aloenxerto. Expressão de mRNA de fibronectina. Acredita-se que certas proteases de serina sejam os principais reguladores da renovação do tecido conjuntivo. Ativadores de plasminogênio geram plasmina, uma protease de serina, que tem atividade contra várias macromoléculas do tecido conjuntivo, incluindo fibronectina, proteínas centrais de proteoglicanos, outras glicoproteínas, colágeno, bem como a fibrina. Foi demonstrado que a plasmina inicia a autoativação de outras proteinases. A atividade dos ativadores do plasminogênio é estreitamente regulada por inibidores específicos. a taxa de geração de plasmina em ambientes locais. O PAI-1 é depositado pericelularmente onde sua função é regular a proteólise pericelular. A família das metaloproteinases da matriz do tecido conjuntivo consiste em enzimas derivadas de células mesenquimais e células hematopoiéticas. formas que requerem ativação extracelular. As MMPs podem ser divididas em subgrupos, um dos quais são as colagenases intersticiais. Este grupo é responsável pela regulação do colágeno extracelular. -complexo irreversível de afinidade com a forma ativa da MMP.A ocorrência ou não de produção e degradação da matriz depende das quantidades relativas das metaloproteinases e dos inibidores e também da interação complexa com os inibidores séricos.Em estados de doença em que os mecanismos de controle se tornam descoordenados, a ação e a natureza das atividades das MMP podem ser um dos fatores que levam a um desequilíbrio da matriz extracelular.Estudos mostram expressão aumentada de várias MMPs durante a rejeição de aloenxertos cardíacos, renais e pulmonares.Em animais, aloenxertos na presença de MMP -9 apresentou menor infiltração celular e fibrose do que os aloenxertos colhidos de receptores deficientes em MMP-9. O inverso ocorreu com a MMP-2, sugerindo que MMP-2 e MMP-9 podem desempenhar papéis diferentes no processo de fibrose e rejeição do aloenxerto. realizando análise imuno-histoquímica, determinaremos as várias quantidades dessas potenciais substâncias reguladoras em biópsias endomiocárdicas seriadas ao longo da sobrevida do enxerto. Esses dados nos permitirão comparar as mudanças nos fatores reguladores com o grau de fibrose ao longo do tempo. Isso nos permitirá descobrir diferenças na regulação que possam existir entre os grupos raciais. Durante a fase de contração isovolumétrica da sístole, a pressão da parede ventricular se desenvolve rapidamente. Durante a fase de ejeção, a pressão é transmitida para a cavidade ventricular. Associada à ejeção, ocorrem alterações geométricas no ventrículo. A transmissão de força para o ventrículo deve envolver a matriz miocárdica.Das proteínas estruturais do coração, o colágeno tem as propriedades físicas necessárias para a transmissão de força para o ventrículo.Pode-se concluir que um sistema complexo composto principalmente de colágeno é necessário para pelo menos sistólica distribuição de estresse e amarração de miócitos uns aos outros durante as translocações espaciais que acompanham a sístole. Para uma função ventricular adequada, os miócitos contíguos devem ser esticados quase na mesma quantidade. não apenas a quantidade total de colágeno presente, mas também a distribuição pode ser importante. Aumentos e diminuições de colágeno foram observados em vários estados de doença e afetam a função cardíaca. Alterações patológicas do tecido conjuntivo cardíaco intrínseco no coração isquêmico e em cardiomiopatias suportam a visão de que a matriz extracelular desempenha um papel fundamental na função ventricular. O dano isquêmico do miocárdio é um processo dependente do tempo e mediado pelo fluxo sanguíneo. Mesmo na ausência de necrose tecidual, há perda reversível da função contrátil. Embora os miócitos não são morfologicamente danificados quando atordoados, eles podem perder suas interconexões através de danos ao colágeno e à matriz extracelular. As células individuais então se movem umas em relação às outras sem gerar contrações fortes e coordenadas. Em animais, estudos mostraram abaulamento sistólico, adelgaçamento mural e regiões de tecido conjuntivo ausente. Com cardiomiopatia congestiva, há dilatação ventricular, adelgaçamento global da parede e disfunção contrátil difusa. Embora um componente significativo da disfunção ventricular possa estar relacionado à perda de massa contrátil, existem regiões de ausência de tecido conjuntivo dentro do miocárdio normal em modelos animais. A desvinculação dos miócitos novamente leva a uma atividade contrátil defeituosa e descoordenada. Da mesma forma, a perda ou dano do tecido conjuntivo intrínseco pode ser responsável pelo adelgaçamento global característico da parede. Isso pode levar a uma espiral de danos progressivos; à medida que a cavidade ventricular aumenta ,aumenta a pressão diastólica final,causando mais danos ao tecido conjuntivo.Em contraste com a cardiomiopatia congestiva,algumas formas de doença cardíaca estão associadas com diminuição da complacência e diminuição do enchimento diastólico.O aumento do colágeno foi demonstrado em corações hipertrofiados.Em vez de um fino -coração dilatado de paredes, modelos animais demonstram hipertrofia mural com uma pequena cavidade ventricular. desorganização no arranjo.Após quantificar o grau de fibrose e as diversas quantidades de substâncias reguladoras,iremos correlacionar esses dados com parâmetros clínicos.Compararemos as alterações da fibrose ao longo do tempo com medidas da função cardíaca e com a sobrevida do enxerto.