Fibróza aloštěpu po transplantaci srdce u dětí

Nedávno se objevily důkazy, které prokazují významné rasové rozdíly ve výsledcích po transplantaci srdce u dětí. Rozdíly ve fibróze nebo její regulaci mohou nabídnout vysvětlení těchto rozdílů. Stejně jako patologické změny srdeční pojivové tkáně v ischemickém srdci au kardiomyopatií podporují Vzhledem k tomu, že matrice hraje zásadní roli ve funkci komor, je pravděpodobné, že jiné formy srdeční dysfunkce, jako je ta po transplantaci srdce, mohou také souviset se změnami v extracelulární matrici. Fibróza byla identifikována u aloštěpů po transplantaci, ačkoli stupeň a význam ve vztahu k srdeční funkci zůstává nejasný. Mnoho regulačních látek bylo také identifikováno v mikroprostředí aloštěpu po transplantaci, ale jejich úloha při ukládání kolagenu a rovnováze proteáza:antiproteáza je rovněž nejasná. spekulovali, že individuální, rasové a regionální rozdíly ve výsledcích po transplantaci srdce u dětí mohou být důsledkem základního rozdílu ve fibróze. To zase ovlivňuje toleranci příjemce vůči štěpu a nakonec i dobu, po které dojde k selhání štěpu. Ze 4227 dětských transplantací srdce provedených v USA v letech 1987-2004 bylo 717 afroamerických. Jednoleté přežití štěpu se mezi skupinami nelišilo; 5leté přežití štěpu bylo významně nižší mezi Afroameričany ve srovnání s jinými rasovými skupinami. Medián přežití štěpu u afroamerických příjemců byl 5,3 roku ve srovnání s 11,0 roky u ostatních příjemců. Afroameričtí příjemci měli zvýšenou pravděpodobnost většího počtu neshod HLA, nižší střední příjem domácnosti. Po úpravě o rozdíly v multivariační analýze rasa zůstala významně spojena se selháním štěpu. Zatímco buněčná složka myokardu byla rozsáhle studována, extracelulární matrice je méně dobře prozkoumána nebo pochopena. Procesy syntézy, degradace a přeměny jsou důležité pro pochopení fyziologie vývoje a remodelace tkání a patologie hypertrofie a fibrózy. Kolagenní fibroblasty jsou zodpovědné za biosyntézu, sestavení a udržování extracelulární matrix. Kolagen je jednou ze složek extracelulární matrix. Zatímco kolagenové proteiny slouží primárně jako inertní strukturální podpora pojivové tkáně, řídí také řadu buněčných parametrů, jako je adheze, migrace, tvar buněk, cytoskeletální architektura a genová exprese. Fibronektin je protein extracelulární matrix. Fibronektin primárně slouží jako adhezivní protein, usnadňuje adhezi buněk k fibrinu, kolagenům, heparinu a proteoglykanům. Fibronektin je důležitý při kontaktní inhibici, pohybu buněk, adhezi mezi buňkami a substrátem, zánětu a hojení ran. Další funkce fibronektinu může být v homingu lymfocytárních buněk. Odmítnutí aloštěpu bylo spojeno s infiltrací zánětlivých buněk a lokálním ukládáním fibronektinu. Provedení imunohistochemické analýzy kolagenu a fibronektinu určí stupeň fibrózy v sériových endomyokardiálních biopsiích po dobu přežití štěpu Tato data určí korelaci mezi fibrózou aloštěpu a klinickými parametry srdeční funkce a odhalí rozdíly ve stupni fibrózy, které mohou existovat mezi rasovými skupinami. Interakce mezi buňkami, imunitními mediátory, růstovými faktory a proteiny, které fibrózu regulují byly v některých klinických oblastech dobře zdokumentovány. V literatuře o transplantacích bylo několik bodů v kaskádě fibrózy identifikováno jako potenciální důležité regulační složky. Patří mezi ně transformující růstový faktor-β, tumor nekrotizující faktor-α, inhibitor aktivátoru plasminogenu, matrix metaloproteináza-2 a matrix metaloproteináza-9. Všechny mají možnost ovlivnit produkci kolagenu a fibronektinu a stupeň fibrózy aloštěpu. růstový faktor-β má mnoho vlastností.TGF-β má potenciální hodnotu jako imunosupresivum ve tkáni.Může sloužit jako protizánětlivé činidlo na základě své schopnosti inhibovat růst jak T, tak B buněk.TGF-β má schopnost reguluje růst v závislosti na typu okolních buněk a na tom, zda jsou přítomny jiné růstové faktory. TGF-β stimuluje chemotaxi a proliferaci fibroblastů. Jako nejúčinnější stimulátor syntézy kolagenu reguluje ukládání extracelulární matrix a přichycení buněk k ní. indukuje fibronektin, proteoglykany chondroitin/dermatin sulfátu, kolagen a glykoaminoglykany. TGF-β podporuje tvorbu a sekreci inhibitorů proteáz, dále přispívá k akumulaci kolagenu. TGF-β snižuje kolagenázu, zvyšuje tkáňové inhibitory metaloproteináz a zvyšuje produkci PAI-1 .Byly provedeny studie, které implikují TGF-β v patogenezi fibrózy malých dýchacích cest charakteristické pro obliterativní bronchiolitidu po transplantaci plic. Exprese TGF-β byla vyšší u pacientů s OB ve srovnání s pacienty bez OB a pozitivní barvení TGF-β předcházelo histologickému vyšetření. potvrzení OB do 6 měsíců. TGF-β byl implikován jako faktor přispívající k nadprodukci kolagenu charakteristické pro dilatační kardiomyopatii. Bylo prokázáno, že podávání neutralizačních protilátek proti TGF-β omezuje akumulaci kolagenu v ranách. Faktor nekrózy nádorů-α je cytotoxický monokin produkovaný makrofágy.TNF-α je spojen se zánětlivou odpovědí přítomnou po expozici bakteriálnímu endotoxinu. TNF-α je produkován během prvních tří dnů hojení ran. Usnadňuje nábor leukocytů, indukuje angiogenezi a podporuje proliferaci fibroblastů. Na zvířecích modelech prominentní rys akutní rejekce alograftu je hustá depozice fibronektinu v místě štěpu. Podání anti-TNF-α séra do hostitele zrušilo akutní rejekci a prodloužilo přežití alograftu. Bylo doprovázeno poklesem hladin TNF-α uvnitř štěpu a down-regulací Exprese mRNA fibronektinu. Předpokládá se, že některé serinové proteázy jsou klíčovými regulátory přeměny pojivové tkáně. Aktivátory plasminogenu vytvářejí plasmin, serinovou proteázu, která působí proti řadě makromolekul pojivové tkáně, včetně fibronektinu, proteinů jádra proteoglykanu, jiných glykoproteinů, kolagenu, stejně jako fibrin. Bylo prokázáno, že plazmin spouští autoaktivaci jiných proteináz. Aktivita aktivátorů plazminogenu je úzce regulována specifickými inhibitory. Inhibitory aktivátoru plazminogenu jsou potenciálně jedním z nejdůležitějších regulátorů degradace pojivové tkáně, protože kontrolují rychlost tvorby plasminu v lokálním prostředí.PAI-1 se ukládá pericelulárně, kde jeho funkcí je regulovat pericelulární proteolýzu.Rodina metaloproteináz pojivové tkáně se skládá z enzymů odvozených z mezenchymálních buněk a hematopoetických buněk.Jsou to proteinázy vázající kovy vylučované v proenzymu formy vyžadující extracelulární aktivaci.MMP lze rozdělit do podskupin, z nichž jednou jsou intersticiální kolagenázy. Tato skupina je zodpovědná za regulaci extracelulárního kolagenu. Jejich aktivitu dále reguluje sekretovaný inhibitor, tkáňový inhibitor metaloproteináz, který tvoří vysoký -afinitní ireverzibilní komplex s aktivní formou MMP. Zda dojde k produkci a degradaci matrice či nikoli, závisí na relativním množství metaloproteináz a inhibitorů a také na komplexní souhře se sérovými inhibitory. U chorobných stavů, kdy se kontrolní mechanismy stávají nekoordinovanými, působení a povaha aktivit MMP může být jedním z faktorů vedoucích k nerovnováze extracelulární matrix. Studie prokázaly zvýšenou expresi několika MMP během rejekce srdečního, renálního a plicního aloštěpu. U zvířat aloštěpy v přítomnosti MMP -9 vykazoval nižší buněčnou infiltraci a fibrózu než aloštěpy odebrané příjemcům s deficitem MMP-9. Opak byl pravdou u MMP-2, což naznačuje, že MMP-2 a MMP-9 mohou hrát různé role v procesu fibrózy a rejekce aloštěpu. pomocí imunohistochemické analýzy určíme různá množství těchto potenciálních regulačních látek v sériových endomyokardiálních biopsiích po dobu přežití štěpu. Tato data nám umožní porovnat změny regulačních faktorů se stupněm fibrózy v čase. Umožní nám to odhalit rozdíly v regulaci, které mohou existovat mezi rasovými skupinami. Během izovolumetrické fáze systoly se tlak na stěnu komory rychle vyvíjí. Během ejekční fáze se tlak přenáší do komorové dutiny. Ve spojení s ejekcí dochází v komoře ke geometrickým změnám. Přenos síly do komory musí zahrnovat matrici myokardu. Ze strukturálních proteinů v srdci má kolagen fyzikální vlastnosti nezbytné pro přenos síly do komory. Lze usuzovat, že složitý systém složený primárně z kolagenu je nutný alespoň pro systolický rozložení stresu a uvázání myocytů jeden k druhému během prostorových translokací, které doprovázejí systolu. Pro správnou komorovou funkci musí být sousední myocyty nataženy na téměř stejné množství. To implikuje mechanismus distribuce stresu po celé stěně komory. Zdá se, že důležité může být nejen celkové množství nebo přítomného kolagenu, ale také distribuce. Zvýšení a snížení kolagenu bylo zaznamenáno u různých chorobných stavů a ​​ovlivňuje srdeční funkci. Patologické změny vnitřní pojivové tkáně srdce v ischemickém srdci a při kardiomyopatiích podporují názor, že extracelulární matrix hraje zásadní roli ve funkci komor.Ischemické poškození myokardu je proces zprostředkovaný průtokem krve, který je závislý na čase.I v nepřítomnosti tkáňové nekrózy dochází k reverzibilní ztrátě kontraktilní funkce.I když myocyty nejsou morfologicky poškozeny, když jsou omráčeny, mohou ztratit svá propojení poškozením kolagenu a extracelulární matrix. Jednotlivé buňky se pak vzájemně pohybují, aniž by generovaly koordinované, silné kontrakce. Studie na zvířatech prokázaly systolické vyboulení, ztenčení nástěnných stěn a oblasti chybějící pojivové tkáně. Při městnavé kardiomyopatii dochází k dilataci komor, ztenčování globální stěny a difuzní kontraktilní dysfunkci. Přestože významná složka ventrikulární dysfunkce může souviset se ztrátou kontraktilní hmoty, v normálním myokardu existují oblasti s nepřítomností pojivové tkáně. zvířecí modely.Uvolnění myocytů opět vede k defektní, nekoordinované kontraktilní aktivitě. Podobně může ztráta nebo poškození vnitřní pojivové tkáně vysvětlovat charakteristické ztenčení globální stěny. To může vést ke spirále progresivního poškození; jak se komorová dutina zvětšuje ,koncový diastolický tlak se zvyšuje, což způsobuje další poškození pojivové tkáně.Na rozdíl od městnavé kardiomyopatie jsou některé formy srdečních onemocnění spojeny se sníženou poddajností a zmenšením diastolického plnění.U hypertrofovaných srdcí byl prokázán zvýšený kolagen.Spíše než tenký - stěnové dilatované srdce, zvířecí modely demonstrují nástěnnou hypertrofii s malou komorovou dutinou. U pacientů s hypertrofickou, obstrukční kardiomyopatií odhalily biopsie septa závažnou myocelulární hypertrofii, dezorganizaci myocytů a výraznou intersticiální depozici kolagenu. Dochází ke zvýšení všech složek a dezorganizace v uspořádání. Po kvantifikaci stupně fibrózy a různého množství regulačních látek tato data korelujeme s klinickými parametry. Změny fibrózy v čase porovnáme s měřením srdeční funkce as přežitím štěpu.