Zwłóknienie alloprzeszczepu po przeszczepie serca u dzieci

Niedawno pojawiły się dowody wskazujące na znaczne różnice rasowe w wynikach przeszczepu serca u dzieci. Różnice we włóknieniu lub jego regulacji mogą stanowić wyjaśnienie tych różnic. Biorąc pod uwagę, że macierz odgrywa fundamentalną rolę w funkcjonowaniu komór, jest prawdopodobne, że inne formy dysfunkcji serca, takie jak po przeszczepie serca, mogą być również związane ze zmianami w macierzy pozakomórkowej. Zwłóknienie zostało zidentyfikowane w alloprzeszczepach po przeszczepie, chociaż stopień i znaczenie w odniesieniu do funkcji serca pozostaje niejasny. Wiele substancji regulatorowych zidentyfikowano również w mikrośrodowisku alloprzeszczepu po przeszczepie, ale ich rola w odkładaniu kolagenu i równowadze proteaza:antyproteaza jest również niejasna. spekulowali, że różnice indywidualne, rasowe i regionalne w wynikach po transplantacji serca u dzieci mogą być wynikiem podstawowej różnicy w zwłóknieniu. To z kolei wpływa na tolerancję biorcy na przeszczep, a ostatecznie na czas, w którym przeszczep się nie powiedzie. Spośród 4227 pediatrycznych przeszczepów serca przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w latach 1987-2004 717 było Afroamerykanami. Roczne przeżycie przeszczepu nie różniło się między grupami; 5-letnie przeżycie przeszczepu było znacznie niższe wśród Afroamerykanów w porównaniu z innymi grupami rasowymi. Mediana przeżycia przeszczepu dla afroamerykańskich biorców wyniosła 5,3 lat w porównaniu z 11,0 lat dla innych biorców. Afroamerykańscy biorcy mieli zwiększone prawdopodobieństwo większej liczby niezgodności HLA, niższą medianę dochodu gospodarstwa domowego. Po uwzględnieniu rozbieżności w analizie wielowymiarowej, Afroamerykanie rasa pozostała istotnie związana z niepowodzeniem przeszczepu. Podczas gdy komórkowy składnik mięśnia sercowego był szeroko badany, macierz zewnątrzkomórkowa jest gorzej zbadana lub poznana. Procesy syntezy, degradacji i obrotu są ważne dla zrozumienia fizjologii rozwoju i przebudowy tkanek oraz patologii hipertrofii i włóknienia. Fibroblasty kolagenowe są odpowiedzialne za biosyntezę, składanie i utrzymanie macierzy pozakomórkowej. Kolagen jest jednym ze składników macierzy pozakomórkowej. Podczas gdy białka kolagenowe służą przede wszystkim jako obojętne wsparcie strukturalne tkanki łącznej, kontrolują również wiele parametrów komórkowych, takich jak adhezja, migracja, kształt komórki, architektura cytoszkieletu i ekspresja genów. Fibronektyna jest białko macierzy zewnątrzkomórkowej. Fibronektyna służy przede wszystkim jako białko adhezyjne, ułatwiając adhezję komórek do fibryny, kolagenu, heparyny i proteoglikanów. Fibronektyna jest ważna w hamowaniu kontaktu, ruchu komórek, adhezji komórki do podłoża, zapaleniu i gojeniu się ran. Inna funkcja fibronektyny może znajdować się w zasiedlaniu komórek limfocytów. Odrzucenie alloprzeszczepu było związane z naciekaniem komórek zapalnych i miejscowym odkładaniem się fibronektyny. Przeprowadzenie analizy immunohistochemicznej dla kolagenu i fibronektyny określi stopień zwłóknienia w seryjnych biopsjach endomiokardialnych w czasie przeżycia przeszczepu Dane te określą korelację między zwłóknieniem alloprzeszczepu a klinicznymi parametrami czynności serca i odkryją różnice w stopniu zwłóknienia, które mogą występować między grupami rasowymi. Interakcje między komórkami, mediatorami immunologicznymi, czynnikami wzrostu i białkami regulującymi zwłóknienie zostało dobrze udokumentowane w niektórych obszarach klinicznych. W całej literaturze transplantacyjnej zidentyfikowano kilka punktów w kaskadzie zwłóknienia jako potencjalnie ważne elementy regulacyjne. Należą do nich transformujący czynnik wzrostu-β, czynnik martwicy nowotworów-α, inhibitor aktywatora plazminogenu, metaloproteinaza macierzy-2 i metaloproteinaza macierzy-9. Wszystkie mają możliwość wpływania na produkcję kolagenu i fibronektyny oraz stopień zwłóknienia alloprzeszczepu. czynnik wzrostu-β ma wiele właściwości. TGF-β ma potencjalną wartość jako środek immunosupresyjny w tkankach. Może służyć jako środek przeciwzapalny w oparciu o jego zdolność do hamowania wzrostu zarówno komórek T, jak i B. TGF-β ma zdolność reguluje wzrost w zależności od rodzaju otaczających komórek i obecności innych czynników wzrostu. TGF-β stymuluje chemotaksję i proliferację fibroblastów. Jako najsilniejszy stymulator syntezy kolagenu reguluje odkładanie się macierzy pozakomórkowej i przyleganie do niej komórek. indukuje fibronektynę, proteoglikany siarczanu chondroityny/dermatyny, kolagen i glikoaminoglikany. TGF-β promuje tworzenie i wydzielanie inhibitorów proteaz, dodatkowo przyczyniając się do akumulacji kolagenu. TGF-β zmniejsza kolagenazę, zwiększa tkankowe inhibitory metaloproteinaz i zwiększa produkcję PAI-1 .Przeprowadzono badania wskazujące na udział TGF-β w patogenezie zwłóknienia małych dróg oddechowych charakterystycznego dla zarostowego zapalenia oskrzelików po przeszczepieniu płuc. Ekspresja TGF-β była wyższa u pacjentów z OB w porównaniu z pacjentami bez OB, a dodatnie barwienie TGF-β poprzedziło badanie histologiczne potwierdzenie OB o 6 miesięcy. TGF-β jest czynnikiem przyczyniającym się do nadprodukcji kolagenu charakterystycznej dla kardiomiopatii rozstrzeniowej. Wykazano, że podawanie przeciwciał neutralizujących przeciwko TGF-β ogranicza gromadzenie się kolagenu w ranach. Czynnik martwicy nowotworu-α jest cytotoksyczną monokiną wytwarzaną przez makrofagi.TNF-α jest związany z odpowiedzią zapalną występującą po ekspozycji na endotoksyny bakteryjne. TNF-α jest wytwarzany w ciągu pierwszych trzech dni gojenia się ran. Ułatwia rekrutację leukocytów, indukuje angiogenezę i promuje proliferację fibroblastów. W modelach zwierzęcych wyróżnia się cechą ostrym odrzuceniem alloprzeszczepu jest gęste odkładanie się fibronektyny w miejscu przeszczepu. Podanie gospodarzowi surowicy anty-TNF-α znosiło ostre odrzucenie i wydłużyło przeżycie alloprzeszczepu. Ekspresja mRNA fibronektyny. Uważa się, że niektóre proteazy serynowe są kluczowymi regulatorami obrotu tkanki łącznej. Aktywatory plazminogenu wytwarzają plazminę, proteazę serynową, która ma aktywność przeciwko wielu makrocząsteczkom tkanki łącznej, w tym fibronektynie, rdzeniowym białkom proteoglikanu, innym glikoproteinom, kolagenowi, jak również fibryny. Wykazano, że plazmina inicjuje autoaktywację innych proteinaz. Aktywność aktywatorów plazminogenu jest ściśle regulowana przez specyficzne inhibitory. Inhibitory aktywatorów plazminogenu są potencjalnie jednymi z najważniejszych regulatorów degradacji tkanki łącznej, ponieważ kontrolują tempo wytwarzania plazminy w lokalnych środowiskach. PAI-1 jest odkładany okołokomórkowo, gdzie jego funkcją jest regulacja proteolizy okołokomórkowej. Rodzina metaloproteinaz macierzy tkanki łącznej składa się z enzymów pochodzących z komórek mezenchymalnych i komórek krwiotwórczych. Są to proteinazy wiążące metale, wydzielane w proenzymach formy wymagające zewnątrzkomórkowej aktywacji. MMP można podzielić na podgrupy, z których jedną są kolagenazy śródmiąższowe. Grupa ta jest odpowiedzialna za regulację zewnątrzkomórkowego kolagenu. Ich aktywność dodatkowo reguluje wydzielany inhibitor, tkankowy inhibitor metaloproteinaz, który tworzy wysoki - nieodwracalny kompleks powinowactwa z aktywną postacią MMP. To, czy nastąpi produkcja i degradacja macierzy, zależy od względnych ilości metaloproteinaz i inhibitorów, a także od wzajemnego oddziaływania kompleksu z inhibitorami surowicy. W stanach chorobowych, w których mechanizmy kontrolne stają się nieskoordynowane, działanie i charakter aktywności MMP może być jednym z czynników prowadzących do zachwiania równowagi macierzy pozakomórkowej. Badania wykazały zwiększoną ekspresję kilku MMP podczas odrzucania alloprzeszczepów serca, nerki i płuc. U zwierząt alloprzeszczepy w obecności MMP -9 wykazał mniejszy naciek komórkowy i zwłóknienie niż alloprzeszczepy zebrane od biorców z niedoborem MMP-9. Odwrotna sytuacja była w przypadku MMP-2, co sugeruje, że MMP-2 i MMP-9 mogą odgrywać różne role w procesie zwłóknienia i odrzucania alloprzeszczepu. wykonując analizę immunohistochemiczną, określimy różne ilości tych potencjalnych substancji regulatorowych w seryjnych biopsjach endomiokardialnych w czasie przeżycia przeszczepu. Dane te pozwolą nam porównać zmiany czynników regulacyjnych ze stopniem zwłóknienia w czasie. Umożliwi nam to aby odkryć różnice w regulacji, które mogą istnieć między grupami rasowymi. Podczas fazy skurczu izowolumetrycznego ciśnienie w ścianie komory rozwija się gwałtownie. Podczas fazy wyrzutu ciśnienie jest przenoszone do jamy komory. Związane z wyrzutem w komorze zachodzą zmiany geometryczne. Przenoszenie siły do ​​komory musi odbywać się za pośrednictwem macierzy mięśnia sercowego. Spośród białek strukturalnych w sercu, kolagen ma właściwości fizyczne niezbędne do przenoszenia siły do ​​komory. Można stwierdzić, że złożony system składający się głównie z kolagenu jest niezbędny do co najmniej skurczowego dystrybucja naprężeń i wiązanie miocytów między sobą podczas translokacji przestrzennych towarzyszących skurczowi. W celu prawidłowego funkcjonowania komór sąsiadujące miocyty muszą być rozciągnięte prawie do tej samej wielkości. Wskazuje to na mechanizm rozkładu naprężeń w całej ścianie komory. Wydaje się, że ważna może być nie tylko całkowita ilość obecnego kolagenu, ale także jego dystrybucja. Wzrosty i spadki kolagenu odnotowano w różnych stanach chorobowych i wpływają na czynność serca. Patologiczne zmiany wewnętrznej tkanki łącznej serca w sercu niedokrwiennym i kardiomiopatiach potwierdzają pogląd, że macierz zewnątrzkomórkowa odgrywa fundamentalną rolę w funkcjonowaniu komór. Uszkodzenie niedokrwienne mięśnia sercowego jest procesem zależnym od przepływu krwi i zależnym od czasu. Nawet przy braku martwicy tkanek następuje odwracalna utrata funkcji skurczowej. Chociaż miocyty nie są morfologicznie uszkodzone po ogłuszeniu, mogą utracić swoje wzajemne połączenia poprzez uszkodzenie kolagenu i macierzy zewnątrzkomórkowej. Poszczególne komórki poruszają się następnie względem siebie bez generowania skoordynowanych, silnych skurczów. Badania na zwierzętach wykazały skurczowe wybrzuszenie, ścieńczenie ściany i obszary pozbawione tkanki łącznej. W przypadku kardiomiopatii zastoinowej dochodzi do rozstrzeni komór, globalnego ścieńczenia ścian i rozproszonej dysfunkcji skurczowej. Chociaż istotna składowa dysfunkcji komorowej może być związana z utratą masy skurczowej, istnieją obszary pozbawione tkanki łącznej w prawidłowym mięśniu sercowym Modele zwierzęce. Uwolnienie miocytów ponownie prowadzi do wadliwej, nieskoordynowanej czynności skurczowej. Podobnie utrata lub uszkodzenie wewnętrznej tkanki łącznej może odpowiadać za charakterystyczne globalne ścieńczenie ściany. Może to prowadzić do spirali postępujących uszkodzeń, ponieważ jama komór się powiększa W przeciwieństwie do kardiomiopatii zastoinowej, niektóre formy chorób serca wiążą się ze zmniejszoną podatnością i zmniejszonym wypełnieniem rozkurczowym. W przerośniętych sercach wykazano zwiększoną ilość kolagenu. -rozszerzone serce, modele zwierzęce wykazują przerost ściany z małą jamą komorową. U pacjentów z kardiomiopatią przerostową, zaporową, biopsje przegrody ujawniły ciężki przerost komórek mięśniowych, dezorganizację miocytów i wyraźne odkładanie kolagenu śródmiąższowego. Występuje wzrost wszystkich składników i dezorganizacja w układzie. Po określeniu ilościowym stopnia zwłóknienia i różnych ilości substancji regulujących, skorelujemy te dane z parametrami klinicznymi. Porównamy zmiany zwłóknienia w czasie z pomiarami czynności serca iz przeżyciem przeszczepu.